配制：取4种脂溶性维生素，分别或合并溶解于聚山梨酯80 中，对于维生素 D3，因是固体，也可先用少量乙醇溶解，以乙醇溶解物的形式加入聚山梨 酯80中，聚山梨酯80溶解后,加入注射用水适量,混匀，注射用水温度可以为20_60°C,如 40-50°C ;工艺可以为：取维生素 A棕榈酸酯、维生素 D3、维生素 E、维生素 K1，加入至聚山梨 酯80中使溶解，加入注射用水适量，混匀，得脂溶性维生素溶液，备用。
[0027] (2)水溶性维生素溶液配制：取其余各维生素，和医学上可接受的辅料，如组氨酸 或其盐酸盐，分别或合并用注射用水溶解，用PH值调节剂调节pH值4. O?6. 5,即得。
[0028] 叶酸、生物素水溶性较差，优选方法为将其加适量氢氧化钠溶液或枸橼酸钠溶液 溶解，备用，然后加入到其余水溶性维生素溶液中。
[0029] 核黄素磷酸钠配制因颜色较深，可单独溶解后加入。
[0030] 本发明的组合物调节pH值也可以在脂溶性维生素和水溶性维生素混合后调节。
[0031] (3)混合、灌装、冷冻干燥
[0032] 将上述脂溶性维生素溶液和水溶性维生素溶液混合，过滤，加注射用水至全量，精 滤，灌装，冷冻干燥，压塞、乳盖，即得。
[0033] 本发明的组合物制备方法，将上述脂溶性维生素溶液和水溶性维生素溶液混合 后，可加入活性炭吸附杂质，如内毒素，活性炭用量一般为0.01%?〇. 1% (g / ml)，优选不 加活性炭。
[0034] 由于维生素理化性质的不稳定性，制备过程优选在避光条件下进行，并尽可能在 配制过程中充惰性气体以避免氧的影响，如充氮气，各维生素原料在配制过程中，为提高效 率，可以根据其不同理化性质单独配制或部分性质类似的合在一起配制，如维生素 D3用适 量乙醇溶解后加入至维生素 A棕榈酸酯、维生素 E、维生素 K1和聚山梨酯80助溶剂的溶解 液中；如叶酸、生物素先用适量pH值调节剂（如氢氧化钠溶液）溶解备用；维生素 B12因剂 量很低，也可最后加入至其他各种维生素和赋形剂均配制混合好的溶液中。
[0035] 冷冻干燥工艺为一般的工艺，为本领域技术人员公知技术，可根据不同的生产设 备、不同的赋形剂等作相应调整。
[0036] 本发明的多种维生素组合物的制备方法，可以包括以下步骤：
[0037] 方法 1
[0038] (1)取维生素 A棕榈酸酯、维生素 D3、维生素 E、维生素 K1，与聚山梨酯80混合使溶 解，加入注射用水适量，得脂溶性维生素溶液，备用；
[0039] (2)取其余各维生素、组氨酸或其盐，和医学上可接受的辅料，用注射用水溶解，混 匀，用pH值调节剂调节pH值4. 0?6. 5,得水溶性维生素溶液，备用；
[0040] (3)将上述脂溶性维生素溶液、水溶性维生素溶液混合，过滤，加注射用水至全量， 精滤，灌装，冷冻干燥，压塞，乳盖，即得。
[0041] 方法 2
[0042] (1)取维生素 A棕榈酸酯、维生素 D3、维生素 E、维生素 K1，与聚山梨酯80混合使溶 解，加入注射用水适量，得脂溶性维生素溶液，备用；
[0043] (2)取叶酸、生物素，加适量氢氧化钠溶液溶解，备用；
[0044] (3)取其余各维生素、组氨酸或其盐，和医学上可接受的辅料，用注射用水溶解，混 匀，加入上述叶酸、生物素溶液，混匀，用pH值调节剂调节pH值4. 0?6. 5,得水溶性维生素 溶液，备用；
[0045] (4)将上述脂溶性维生素溶液、水溶性维生素溶液混合，过滤，加注射用水至全量， 精滤，灌装，冷冻干燥，压塞，乳盖，即得。
[0046] 本发明组合物中含有的活性成分中，各维生素存在形式可以是其类似物，本发明 实施例为优选的情况，如：
[0047] 维生素 A棕榈酸酯及其类似物可以是维生素 A的酯，维生素 A醇，优选维生素 A棕 榈酸酯、维生素 A醋酸酯等。
[0048] 维生素 D3及其类似物可以是维生素 D2、维生素 D3及阿法骨化醇等。
[0049] 维生素 C及其类似物可以是抗坏血酸及其相应的盐或酯等。
[0050] 维生素 B1及其类似物可以是硫胺素、盐酸硫胺素、硝酸硫胺素、磷酸硫胺素、四水 合辅羧酶等。
[0051] 核黄素磷酸钠及其类似物可以是核黄素、核黄素磷酸钠、核黄素 5 '_(二氢磷酸 酯）单钠盐二水合物等。
[0052] 维生素 B6及其类似物可以是盐酸吡多辛、吡多辛、比多醛、比多胺等。
[0053] 维生素 B12及其类似物可以是钴胺素、氰钴胺素、羟钴胺素、甲钴胺素和5 脱氧 腺苷钴胺素等。
[0054] 右泛醇及其类似物可以是泛酸、泛酸钠、泛酸钙、泛醇、右泛醇等。
[0055] 烟酰胺及其类似物可以是烟酰胺、烟酸等。
[0056] 维生素 K1及其类似物可以是维生素 K1、维生素 K2。
[0057] 本发明的制备的多种维生素组合物药物制剂，其关键指标质量控制方法为：
[0058] 1、酸度取本品1瓶，加水5ml使溶解，依法测定（中国药典2010年版二部附录VI H)，pH值应为4.0?6. 5。
[0059] 2、溶液的澄清度与颜色取本品，依法测定（中国药典2010版二部附录IX B)，每支 加水5ml使溶解，溶液均应澄清，显黄色至橙黄色，不得显浑浊（大于0. 5号浊度标准液）。
[0060] 3、干燥失重取本品内容物，精密称定，以五氧化二磷为干燥剂，在60°C减压干燥4 小时，减失重量均不得过2.0% (中国药典2010年版二部附录VIII L)。
[0061] 4、含量测定
[0062] 4. 1维生素 A棕榈酸酯、维生素 D3、维生素 E与维生素 K1照高效液相色谱法（中国 药典2010年版二部附录V D)测定。（避光操作）
[0063] 色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，柱温40°C，以甲 醇-乙醇（15:25)为流动相A，以乙腈-水（60:5)为流动相B，按下列程序进行梯度洗脱：
[0064] 时间（min) 流动相A (%) 流动相B (%) 0.01 38 62 20.00 100 0 30.00 100 0 30.10 38 62 35.00 STOP
[0065] 总流速为I. Oml / min,检测波长为265nm，理论塔板数按维生素 K1峰计算，应不 低于5000,各峰之间的分离度均应符合要求。
[0066] 对照品溶液的制备取维生素 D3对照品约10mg，精密称定，置IOOml量瓶中，加无水 乙醇适量，振摇使溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取lml，置IOml量瓶中，加无水乙醇稀释 至刻度，摇匀，作为维生素 D3对照品储备液；取维生素 A棕榈酸酯对照品约18mg，精密称定， 置5ml量瓶中，加无水乙醇适量，振摇使溶解并稀释至刻度，摇匀，作为维生素 A棕榈酸酯对 照品储备液；取维生素 K1对照品约15mg，精密称定，置50ml量瓶中，加无水乙醇适量，振摇 使溶解并稀释至刻度，摇匀，作为维生素 K1对照品储备液；精密量取上述三种对照品储备液 各Iml，置25ml量瓶中，另取维生素 E对照品约20mg，精密称定，置上述同一量瓶中，加乙腈 适量，振摇使溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。
[0067] 样品溶液的制备取本品7?15瓶，每瓶分别加适量水溶解并小心转移至50ml量 瓶中，用水分次洗涤瓶壁，洗液并入容量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。取 供试品溶液，精密量取l〇ml，至250ml分液漏斗中，加入80%的乙醇40ml，精密加正己烷 25ml，振摇30分钟，放置至上层澄清，精密移取上层澄清液IOml置于锥形瓶中，用氮气吹干 后，精密加入IOml乙腈使溶解，摇匀，作为样品溶液。
[0068] 测定法精密量取对照品溶液与样品溶液各20 μ 1分别注入液相色谱仪，记录色谱 图；按外标法以峰面积按标示量计算，即得。
[0069] 4. 2核黄素磷酸钠、维生素 B6、维生素 C、烟酰胺、维生素 B1、叶酸、右泛醇照高效液 相色谱法（中国药典2010年版二部附录V D)测定。（避光操作、临用新制）
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