维生素原的制作方法
【技术领域】
[0001] 本申请设及维生素 Kl和K2维生素原的新制剂。运些制剂可作为例如用于食品的营 养强化的营养食品或简单地补品中的营养食品，或可用于治疗受益于维生素 Kl和K2给药的 已知的各种病症的药物。
【背景技术】
[0002] 维生素 K表示一组某些蛋白质的翻译后修饰所需的、大部分血液凝固所需的亲脂 性和疏水性维生素。化学上它们为2-甲基-1,4-糞酿衍生物。
[0003] 维生素 K不是单一化合物，而是一系列相关的同系物。维生素 Kl被称为叶绿酿，具 有系统命名全-E-2-甲基-3-( 3，7，11，15-四甲基十六碳-2-締基)糞-1，4-二酬。
[0004] 维生素 K2为不同的基于糞酿结构的分子和不同长度的类异戊二締链的混合物。化 合物MK-7(即7异戊二締基团）被描述如下，但维生素的其它组分具有不同数量的类异戊二 締链。甲基糞酿具有由全-E聚异戊二締残基组成的侧链;通常它们被称为MK-n，其中n说明 类异戊二締重复单元的数量。n的最小值为2。
[0006] 然而维生素 K2在各种发酵食品如奶酪中W低浓度自然地存在的并且可W很小程 度上由肠道中的细菌产生，其作为食品补充剂的使用对许多种群可能是有益的。维生素 K2 可W通过黄豆发酵来生产，但它仍然是令人感兴趣的合成目标，因为由天然原料分离维生 素是复杂的并且维生素的浓度低。此外，合成允许制备特定的甲基糞酿，而不是分离不同的 甲基糞酿的混合物。
[0007] 不同的人已经合成形成维生素 K2的部分或其组分的甲基糞酿化合物。由Isler等 人报道的甲基糞酿的第一次合成化elv.化im Acta 1958,41,786-807)使用非立体定向的 方法。Tso和化en(J化em Res 1995,104-105)描述了维生素 K的一锅合成，尽管他专注于形 成糞酿环，而不是该分子的侧链。他的化学过程设及3-取代异苯并巧喃酬与乙締基讽反应 形成糞酿环结构。
[000引 Suhara等人(Bioorg Med Chem Lett 17 ,(2007) 1622-1625)描述了 甲基糞酿类似 物的各种合成，其中末端甲基基团被转化为径基、醒基或酸基基团。
[0009] 化ruta(J Org化em 1980,45,4097-4104)描述了通过使用S烷基締丙基锡烧化 学来使预先合成的侧链与糞酿基团结合而合成一些维生素 K2类似物。
[0010] 本发明人W前曾设计出形成MK-7的合成策略和设及制造过程中关键中间体的合 成的其它甲基糞酿(W02010/035000)。该过程能够形成大合成量的现有技术中W前没能合 成的维生素 K2。
[0011] 然而本发明人已经意识到，维生素 Kl尤其维生素 K2对氧气和光是不稳定的。含维 生素 Kl和K2的组分降解。例如，类异戊二締链中的双键的外消旋化产生无活性维生素 K2类 似物，运些双键显然易被氧化。此外，在运些维生素中二酬本身容易被氧化。
[0012] 本发明的发明人还发现，当配制成常规的剂型如存在巧或儀的片剂时，维生素 Kl 和K2降解。而且，在该剂型的配制过程中，仍然还存在进一步降解的机会。当与片剂中的一 些赋形剂如巧或儀一起直接压制时，我们观察到在压片后存在的MK-7的量严重减少，例如 MK-7减少了高达30%。由于MK-7是昂贵的，对制剂来说运是不可接受的损耗。在存在巧或儀 的情况下，MK-7降解好像被加速。由于巧和儀是有用的矿物质，理想的是一般能够配制维生 素和M-7,特别是与巧和儀一起。
[0013] 本发明人已经认识到，有用的维生素 Kl和K2的维生素原可W由维生素 Kl和K2的单 取代或双取代衍生物，例如单醋衍生物或双醋衍生物来制备，其中糞酿环的酬功能性受到 保护。体内单取代或双取代维生素 Kl或K2的类似物能够经过水解和氧化W释放甲基糞酿型 等效结构。此外，在溶液中和当暴露于光中时，单取代或双取代化合物比维生素本身更加稳 定，因此具有更长的保存期限。
[0014] 本发明人还发现，运些维生素 Kl和K2维生素原可W与一定量的巧盐和其他金属盐 结合且不存在加工过程中与例如MK-7相关的降解问题。此外，由于配制过程例如直接压片 中活性剂的损失低得多，维生素原还更容易配制。
[0015] 因此，本发明的维生素原能够与巧和其它金属盐一起配制并具有比维生素 Kl或K2 与巧的组合所观察到的少得多的降解。在加工和压片（如直接压缩)过程中，维生素原不像 维生素 Kl或K2-样迅速降解，并且维生素原对光和空气是更稳定的，意味着它可W在其中 光和空气暴露是常见的应用中使用，并具有更好的胆存稳定性，如在含有矿物质的饮料W 及在片剂中。
【发明内容】
[0016] 因此，从一个方面来看，本发明提供了一种组合物，如单位剂型，包含：
[0017](A)0.0001至1 Owt%的式（I)或（I'）的化合物，或其盐或其溶剂化物：
[0019] 其中各R独立地为氨、-p(Rl)y基团其中y为2或3、-S02R4、-COOH、-CO(C出）pAr、-COOCi-6 烷基、-CON ( r2 ) 2、COAr、-COCi-6 烷基基团、-CO (C此)pC00R3、CO (C此)pCON ( r2 ) 2 或-CO (CHR6)pN(R5)2,其中至少一个R基团不为氨；
[0020] 各Ri独立地为0H、面素、Ci-6-烷基、氧苯基（OPh)、氧苄基(Obenzy 1)、OCi-6-烷基或 氧基，从而使得P原子的化合价为3或5;
[0021 ]各R2基团独立地为氨或Ci-6-烷基；
[002引护为H、Ci-6-烷基、Ar或（C出）pAr; 巧02引 r4为OH、。-6-烷基、陆、肌或甲苯基；
[0024]各R5为H、如Boc的氨基保护基团或C1 -6烷基；
[002引各R6为H或C1-6烷基；
[0026] 任何Ci-6-烷基基团任选地被选自-0R2、N(R2)2或COOR2的一个或多个基团取代；
[0027] 各Ar为任选取代的苯基基团或糞基基团，所述取代基为C1-6烷基、Olal出、CHal抽、 邸日13、（其中化1是面化物）、OH、OCi-6-烷基、COOR6;
[0028] 各P 为 1 至4;
[0029] 9为2;^及
[0030] n为2至8,如3至8;和
[0031 ] (8)10巧1%^上，例如20巧1%^上的至少一种^、化、1旨、1(、化、￥、化、111^6、(：〇、化、 Qi、Zn、Mo 或 Se 盐；
[0032] 可选择地来看，本发明提供了包含如下的单位剂型：
[0033] (A)IO至500微克的W上所定义的式(I)或（T)的化合物;和
[0034] (8)10"1%^上，例如20"1%^上的至少一种^、化、1旨、1(、化、￥、化、111^6、(：〇、化、 Qi、Zn、Mo 或 Se 盐。
[0035] 从另一个方面来看，本发明提供了一种W上所定义的特别是用于口服给药的营养 或药物组合物。
[0036] 从另一个方面来看，本发明提供一种W上所定义的组合物，所述组合物用于医药。
[0037] 从另一方面来看，本发明提供了一种W上所定义的组合物，所述组合物用于治疗 与维生素 Kl或K2相关的病症，例如用于治疗治疗骨质疏松症；W及用于治疗如动脉硬化的 屯、血管系统的病症或者促血液凝固的病症。
[0038] 从另一方面来看，本发明提供了一种治疗与维生素 Kl或K2相关的病症的方法，包 含将有效量的W上所定义的式(I)或（T)的组合物给药至需要其的患者。
[0039] 从另一方面来看，本发明提供了一种用于形成片剂单位剂型的方法，包含将(A)和 (B)混合形成混合物；
[0040] (A) 10至500微克的W上所定义的式(I)或（I'）的化合物;和
[0041 ] (B)lOwt% W上，如20wt% W上的至少一种Li、Na、Mg、K、Ca、V、Cr、Mn、Fe、Co、W、 Qi、Zn、Mo 或 Se 盐；
[0042] W及直接压制该混合物形成片剂。
[0043] 从另一方面来看，本发明提供了一种用W上所定义的式（I)或（T)的化合物强化 并且用至少一种^、船、]\%、1(、化、￥、化、]\111少6、(：〇、化、〇1、211、]\1〇或56盐强化的食品或饮料。
[0044] 可选择地来看，本发明提供了一种用于强化食品或饮料的方法，包含向所述食品 或饮料中加入W上所定义的式(I)或（T)的化合物；W及
[0045] 至少一种 ^、船、]\%、1(、化、￥、化、]\111^6、(：〇、化、〇1、211、]\1〇或56盐。
【具体实施方式】
[0046] 本发明设及维生素 Kl或K2的维生素原。维生素 Kl的类似物为如下结构：
[0048] 其中R为如W上所定义。
[0049] 在该化合物是维生素 K2类似物的范围内，本发明的化合物优选地为MK-6、 MK-7或MK-8的类似物，即n为4至6dMK-9也是一种选择，因此n = 7。最优选地，它 们是MK-7的类似物，n为5。因此，如果糞酿环的2位上的长链类异戊二締是
是优选 的。
[0050] 本发明的所有化合物可W是式（I)或（T)的单取代或双取代类似物。因此，两个R 基团不能为氨。在本发明的化合物为单取代的情况下，该取代基可存在于糞酿环上的任一 酬位置(1或4位，其中1位邻近类异戊二締链，4-位邻近甲基基团）。然而，如果本发明的化合 物为双取代的是优选的。在本发明的一个实施方式中，两个R基团均为乙酸盐(从而在1和4 位形成-0C0CH3)。然而，对于两个R基团均不是乙酸盐，也在本发明的范围内。
[0051] 式(I)或（T)的化合物中采用的取代基团R为相同的或不同在本发明的范围内，然 而如果运些是相同是优选的。双取代化合物通常更稳定。
[0052] 因此，本发明还提供了一种组合物，其包括上述式（I)或（T)的单取代化合物（即 一个R基团为H)和MK-n化合物，理想的组合物（如营养食品或药物组合物)包括对应于所述 式（I)或（T)的单取代化合物的所述MK-n化合物。特别地，组合物可包括MK-7和式（I)或 (T)的单取代化合物，其中n为5。
[0053] 在本发明的化合物的一个实施方式中，至少一个R为含憐-P(Ri)Y基团，即，从而使 得氧原子结合到憐原子上。憐原子可W处于其3价态或5价态，优选5价态。其中P为5价，y是 3，1个Ri基团代表氧基，从而形成P = O基团。因此，优选的P基团为P(O) (R7)2,其中各R7为 Ci-6-烷基、面素、OH或OCi-6烷基。理想情况下，此基团为PO(OH)2。在另一个实施方式中，它可 W 为 P(=〇)〇Cl-6 烷基)2,例如 P=0(0Et2)。
[0054] 当P原子处于3价态，y为2并且Ri不应为氧基。Ri优选为0H，Ci-6-烷基或OCi-6烷基。特 别优选的是，3价基团为-P (OCi-6-烷基)2或P (OH) 2。
[0055] 在另一可选择优选的实施方式中，本发明的化合物为单醋或二醋。优选的醋基团 为甲基醋，乙基醋或苯基醋。醋和含憐-P(Ri)Y基团的组合是进一步优选的选择。
[0056] 进一步的选择为其中R为-C0(C出)pAr，如苄基的化合物。
[0057] 进一步优选的选择是使用单碳酸醋或二碳酸醋或氨基甲酸醋，即其中R基团为-COOH或-COOCi-6烷基或其中R基为CON(r2)2。
[0058] 进一步优选的实施方式为使用硫酸盐或其衍生物，即其中R为S〇2R4dR4优选为OH或 代表甲基或甲苯基（由此形成甲横酸盐和甲苯横酸盐）。
[0059] 在本发明的任何实施方式中，基团R2优选为氨。因此任何氨基基团优选为N出。
[0060] 我们还发现，使用式-C0(C皿6)pN(R5)2的R基团为优选的。R6优选为H或C1-6烷基如 C1-4烷基基团。至少一个R5优选为H，其他R5优选为如BOC(叔下氧幾基)的保护基团。下标P优 选为1或2。因此，优选的基团为-C0(C皿 6)i/2NH(R5)，其中R5为如BOC的氨基保护基团，护为H 或Cl-6烷基。
[0061] 使用-C0(C此)pCOOR3是进一步优选的选择，特别是其中R3为H。在该实施方式中下 标P可优选为1-3。
[0062] AH尤选地为化或4-CF厂陆-。
[0063] 当本发明的化合物包含烷基链，例如作为醋的一部分或作为氨基基团的一部分， 该烷基链可W含有选自-0R2、N(R 2)2或COOR2的取代基。因此，该取代基为分子提供极性并有 助于其在体内溶解。如果存在的话，优选运样的一种基团应存在。优选地，该基团应该为OH。 优选地不存在运样的取代基。
[0064] 如果本发明的化合物为式(I)是优选的。
[0065] 然而，在进一步优选的实施方式中，本发明的化合物在OR位置包含至少一个醋 0C0-。优选的化合物为式(Ia)或（Ib)的化合物，或其盐或其溶剂化物
[0067] 其中各R独立地为氨、-P(Ri)Y基团其中y为2或3、C0Ar、-C0(C此)pAr、-C0Ci-6烷基基 团、-CO (C出)pCOOH或CO (CHR6) p