青蒿琥酯在制备治疗中晚期脓毒症药物中的运用
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药领域，具体涉及青蒿琥酯治疗中、晚期脓毒症的用途。
【背景技术】
[0002] 脓毒症（sepsis)是由感染因素引起的全身炎症反应综合征（SIRS)，是战创伤、烧 伤等急危重患者常见的并发症，严重者出现脓毒性休克、多器官功能障碍综合征（MODS)甚 至死亡。脓毒症病情进展迅速、病死率高，是导致战时减员或烧伤病人死亡的重要原因，及 时诊断脓毒症的发生及其病情进展，并采取有效的救治措施，对提高脓毒症患者的生存率 具有重要意义。
[0003] 早期对脓毒症发病机制的研宄表明，脓毒症的发生与感染因素或者严重组织损 伤诱导的先天免疫系统活化从而导致炎症介质过度释放有关，补体系统的活化和细胞免疫 的过度活化是脓毒症的特征。其中存在于革兰阴性菌膜上的脂多糖（LPS)、革兰阳性菌的肽 聚糖（PGN)、革兰阴性菌和阳性菌共有的基因组DNA(CpG DNA)都是细菌重要的致病因子， 均能诱导先天免疫系统活化，从而导致炎症介质的大量释放，诱导炎症风暴的产生，最终引 起脓毒症休克甚至死亡。临床研宄表明，炎性因子IL-6、IL-8、TNF-a、IL-I在脓毒症患者 血浆中明显升高，⑶Ilb/⑶18、HLA-DR等也明显增高，是脓毒症早期的较敏感指标。基于"抗 炎理论"的炎症介质TNF-a、IL-I等单克隆抗体、糖皮质激素等"免疫抑制"及抗炎治疗措 施并不能改善脓毒症患者的预后，甚至使病死率增加。上述情况说明，仅过度炎症并不是脓 毒症的本质和全部过程。
[0004] 近年来研宄证实，在脓毒症的发生发展过程中，致炎与抗炎网络因子处于此消彼 长的过程中，因此机体并非一直处于过度炎症状态。早在90年代，有临床研宄表明，脓毒症 患者可在过度炎症状态后进入免疫抑制状态。随着研宄的深入，脓毒症患者的免疫抑制状 态越来越受到重视：免疫抑制是导致接受诸如细菌、真菌等"二次打击"后的脓毒症患者死 亡的主要原因。
[0005] 研宄发现，炎症介质的瀑布效应，将促发机体正常的应激反应，即导致机体抗炎机 制的激活，导致抗炎因子显著升高，促炎因子明显降低，使抗炎/促炎因子失衡，使机体免 疫系统随之出现免疫抑制，如中性粒细胞麻痹、Thl细胞向Th2细胞的转化、淋巴细胞和树 突状细胞凋亡增加。近年来对死亡的脓毒症患者进行尸检后发现，脓毒症后期表现为严重 的免疫麻痹：患者脾细胞和肺上皮细胞表面⑶4、⑶8、协同刺激分子⑶28和HLA-DR的表达 明显减少甚至缺乏；患者中、晚期时，TNF-α、IL-6、IL-1以及γ-IFN等炎性因子明显减少， 而IL-10等抗炎因子明显升高。在免疫抑制或免疫麻痹时，机体对原发性致病微生物不能 进行有效的清除，容易遭受铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌等条件致病菌的二 次打击，引起机体内环境进一步紊乱、严重的将导致脓毒症休克、多器官衰竭最终导致患者 死亡。因此，针对脓毒症患者免疫抑制状态，以阻断炎症反应和抑制免疫的治疗策略不仅没 有效果，反而导致病情恶化、死亡率的增加，故而对脓毒症患者病情进行准确的判断对提高 脓毒症的治愈率具有非常重要的意义。因此，基于脓毒症患者晚期免疫麻痹状态研发新药， 有可能成为有效拮抗脓毒症并降低死亡率的有效策略。
[0006] 青蒿素及其衍生物如青蒿琥酯用来治疗疟疾相关的发热已经有一千多年的历史， 现在临床上主要用于耐药恶性疱疾。Efferth TM，Wang X等在其文章 《Antiviral activity of artesunate towards wild-type, recombinantandganciclovir-resistant human cytomegalovimses》（J Mol Med.2002;80(4) :p223_224)中描述了青蒿类物质还具有如平 喘、抗癌、抗血吸虫及对免疫系统的调节等作用。国内外有关青蒿素及其衍生物的研宄主要 集中在抗疟、抗癌、抗血吸虫的作用及其机制上。
[0007] 李春英等在其文章《青蒿琥酯对内毒素诱导的一氧化氮合成的抑制作用》（中国 中药杂志.2001 ;26 (11) :p770-773.)中描述了青蒿素衍生物青蒿琥酯对LPS及合并干扰 素刺激小鼠腹腔巨噬细胞NO的合成有明显的抑制作用，对LPS刺激的小鼠腹腔巨噬细胞 RAW264. 7也具有相似的保护作用，而且随着青蒿琥酯浓度的增加青蒿琥酯对NO合成的抑 制作用也增强。梁爱华、薛宝云、王金华等在其文章《青蒿琥酯对内毒素诱导的炎症因子合 成抑制作用的研宄》（中国中西医结合急救杂志.2001 ;8 (5) :ρ262·-265)中描述了青蒿琥 酯在25~100mg/L对LPS诱导的TNF- α产生具有明显的抑制作用，与LPS单独应用比较 抑制率为43 %~58%。
[0008] CN1833644公开青蒿素及其衍生物如青蒿琥酯对脓毒辣都能降低灭活大肠杆菌、 细菌（包括革兰阴性、阳性菌）攻击小鼠的死亡率，都可以显著抑制小鼠血清细胞因子 TNF-α与IL-6释放，并对灭活大肠杆菌、细菌攻击小鼠的主要脏器（心、肝、肠、肺、肾）具 有显著保护作用。但该研宄仍基于脓毒症早中期炎症介质过度释放阶段，青蒿琥酯主要通 过抑制炎症因子的释放而起治疗效果。
[0009] 脓毒症患者在过度炎症状态后的中晚期，进入免疫抑制状态，此时，TNF-a、IL-6、 IL-I以及γ-IFN等炎性因子明显减少，而IL-10等抗炎因子明显升高。在免疫抑制或免疫 麻痹时，机体对原发性致病微生物不能进行有效的清除，容易遭受铜绿假单胞菌、大肠埃希 菌、金黄色葡萄球菌等条件致病菌的二次打击，引起机体内环境进一步紊乱、严重的将导致 脓毒症休克、多器官衰竭最终导致患者死亡。随着研宄的深入，脓毒症患者的免疫抑制状态 越来越受到重视：免疫抑制是导致接受诸如细菌、真菌等"二次打击"后的脓毒症患者死亡 的主要原因.。因此，基于脓毒症患者晚期免疫麻痹状态研发新药，有可能成为有效拮抗中 晚期脓毒症并降低死亡率的有效策略。
【发明内容】
[0010] 本发明的目的是提供一种青蒿琥酯在制备治疗中晚期脓毒症药物中的用途或运 用。
[0011] 具体来说，本发明的目的就是青蒿琥酯用于治疗中或晚期脓毒症的用途，特别是 治疗晚期脓毒症的用途。
[0012] 本发明的用途，青蒿琥酯在制造治疗中期或晚期脓毒症药物中的用途或运用。
[0013] 上述本发明的用途，所述脓毒症优选为晚期脓症患者。
[0014] 上述本发明的用途，所述中期或晚期脓毒症是指脓毒症患者机体中的炎症因子分 泌明显减少的状态，或是指脓毒症患者的免疫受到抑制或免疫处于麻痹状态。
[0015] 病理学研宄发现中晚期脓毒症患者在炎症因子过度释放后，炎症因子明显减少， 机身免疫功能受到抑制或免疫处于麻痹状态，此时，机体对原发性致病微生物不能进行有 效的清除，容易遭受铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌等条件致病菌的二次打 击，引起机体内环境进一步紊乱、严重的将导致脓毒症患者休克、多器官衰竭最终导致死 亡。本发明人惊奇的发现，青蒿琥酯在机身免疫功能受到抑制或免疫处于麻痹状态时，不再 抑制炎症因子的释放，反而是促进炎症因子的释放，恢复或提升机体免疫功能，从而提高机 体对铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌的抵抗，可有效预防机体遭受细菌、真菌 等的二次打击，降低脓毒症患者死亡率。
【附图说明】
[0016] 图1实施例2的各对照组的炎症因子的含量。
[0017] 图2实施例4的LPS耐受小鼠的肺、脾和血清中炎性因子的含量。
[0018] 图3实施例5的LPS耐受小鼠遭受细菌二次打击后的死亡率。
[0019] 图4实施例6中LPS耐受小鼠遭受细菌二次打击后肺、脾、血清中细菌PA的数量。
【具体实施方式】
[0020] 以下实施例用于进一步描述和理解本发明，而不限制本发明的范围。
[0021] 实施例1筛选LPS的致死剂量
[0022] 120只小鼠分成6组，每组20只，每组分别按10, 20, 30, 40, 50 and 80mg/kg静脉 注射LPS，观察7天各组生存数量，筛选LPS导致正常小鼠 100%死亡的最低剂量。结果见 表1，实验结果可知：50mg/kg of LPS能导致正常小鼠 100%死亡。
[0023] 表1接受不同剂量LPS的小鼠在7天内每日的存活数量
[0024]
【主权项】
1. 青蒿琥酯在制造治疗中期或晚期脓毒症药物中的用途。
2. 如权利要求1所述的用途，所述脓毒症为晚期脓症患者。
3. 如权利要求1所述的用途，所述中期或晚期脓毒症是指脓毒症患者机体中的炎症因 子分泌较少的状态。
4. 如权利要求1所述的用途，所述中期或晚期脓毒症是指脓毒症患者的免疫受到抑制 或免疫处于麻痹状态。
【专利摘要】本发明公开了一种青蒿琥酯治疗中、晚期脓毒症的用途。青蒿琥酯可提升促炎症因子，激活免疫功能，有效降低中、晚期脓毒症患者遭受细菌二次打击导致的死亡率。
【IPC分类】A61P31-04, A61P29-00, A61P37-02, A61K31-357, A61P31-10
【公开号】CN104688727
【申请号】CN201510130689
【发明人】周红, 李小丽, 李攀, 郑江, 潘夕春, 邓冬梅, 岑彦艳
【申请人】中国人民解放军第三军医大学
【公开日】2015年6月10日
【申请日】2015年3月24日