一种夫西地酸滴眼液及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及滴眼液领域，确切地说是一种夫西地酸滴眼液及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 夫西地酸是夫西地烷类中最具抗生素活性在化合物并且是临床上用于治 疗感染性疾病的唯--种夫西地烷类。1962年首次由丹麦利奥制药有限公司（Leo Pharmaceutical Products)从发酵肉汤中的梭链孢酸脂球真菌中提取，属梭链孢酸类抗生 素。
[0003] 夫西地酸是一种全新的抗生素，应用于由各种敏感细菌，尤其是葡萄球菌引起的 各种感染，如骨髓炎、败血症、心内膜炎、外科及创伤性感染等。同时具有良好的安全性，且 其毒性低，罕见过敏反应。夫西地酸在临床上用于治疗严重的葡萄球菌感染，特别是骨和关 节感染，即可用于该疾病的急性形式，又可用于其顽固形式。虽然夫西地酸最常被用于对抗 葡萄球菌，但是它也可用于对抗一些其他革兰氏阳性菌。夫西地酸的临床价值还归因于其 在各种组织中的有效成分布、低程度的毒性和变态反应性以及与其它临床用抗生素没有交 叉耐药性。
[0004] 夫西地酸被广泛用于葡萄球菌引起的许多皮肤和眼部感染的局部治疗。其通常与 普通抗生素如青霉素类、红霉素类或克林霉素联合给药。其还已经被用作万古霉素的替代 物用于控制艰难梭菌。与葡萄球菌相比，一些其他革兰氏阳性球菌常常较不易受夫西地酸 影响。作为实例，链球菌属对夫西地酸的敏感性一般比葡萄球菌低达100倍。其它敏感的 细菌包括革兰氏阳性厌氧球菌如消化球菌属和消化链球菌属菌种、需氧或厌氧的革兰氏阳 性细菌如白喉棒杆菌、破伤风梭菌、艰难梭菌和产气英膜梭菌。除了奈瑟氏球菌属菌种和嗜 肺性军团病杆菌以外，革兰氏阴性细菌均对其有耐药性。该药物对细胞和细胞外麻疯分枝 杆菌都很有效。
[0005] 现有技术中，夫西地酸几乎不溶于水，目前临床应用多为其钠盐，剂型为注射用冻 干粉针剂，但不见有夫西地酸滴眼液的相关内容的研究，这方面的技术需要填补空缺。
【发明内容】
[0006] 针对上述缺陷，本发明解决的技术问题在于提供一种夫西地酸滴眼液及其制备方 法，夫西地酸滴眼液质量稳定，药物微粒粒度小，且分布均匀，对眼部无刺激性，患者依从性 好：制备方法工艺简单，适合工业化生产，较好的降低生产成本并保障产品质量
[0007] 为了解决以上的技术问题，本发明的夫西地酸滴眼液，包括如下组分：
[0008] 夫西地酸 0.5%-2%w/v 增裯剂 0.2%-2%w/v 渗透压调节剂 0.5°/。-8% w/v 防腐剂 0.01%-0.05%w/v 金属离子螯合剂 0.02%-1.0%w/v PH 调节剂 0.05%-0.3%w/v 其余为注射用水。
[0009] 优选地，所述增稠剂为聚卡波非、泊洛沙姆、聚乙烯醇、卡波姆、甲基纤维素或羟乙 基纤维素中的一种或一种以上的组合。增稠剂能提高滴眼液的粘度，减缓夫西地酸微粒的 沉降，且能减慢被泪液冲出，而延长药物作用时间。
[0010] 优选地，所述增稠剂为卡波姆934,其用量为0. 35% -0. 45% w/v。
[0011] 优选地，所述渗透压调节剂为氯化钾、氯化钠、葡萄糖、山梨醇、甘油或甘露醇中的 一种或一种以上的组合。
[0012] 优选地，所述渗透压调节剂为甘露醇，用量为4% -6% w/v。当增稠剂选用卡波姆 时，强电解质的存在会导致卡波姆凝胶黏度显著降低。因此，本发明中渗透调节剂优选甘露 醇。
[0013] 优选地，所述防腐剂为苯扎氯铵、苯扎溴铵、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯或山梨酸中 的一种或一种以上组合。对于多剂量滴眼液，防腐剂的加入是非常必要的，它能使滴眼液开 启后在一段时间内保持无菌。
[0014] 优选地，所述防腐剂为苯扎氯铵和苯扎溴铵，用量为0. 01% -0. 02% w/v。
[0015] 优选地，所述金属离子螯合剂为依地酸二酸，用量为0. 02% -0. 5% w/v。
[0016] 优选地，所述PH调节剂为盐酸、磷酸、醋酸或氢氧化钠中的一种或一种以上的组 合。
[0017] 优选地，所述滴眼液的PH值控制在5. 5-6. 0。
[0018] 本发明的夫西地酸滴眼液是一种凝胶型混悬滴眼液，夫西地酸的平均粒径不超过 5 μ m，对眼部基本无刺激性，且不影响视力。
[0019] 另外，本发明还提供一种夫西地酸滴眼液的制备方法，包括如下步骤：
[0020] 将处方量的增稠剂、渗透压调节剂、防腐剂、金属离子螯合剂溶解在50%处方量的 注射用水中，用〇. 45 μ m滤膜滤过，得到溶液I ;将夫西地酸与30%处方量的注射用水混合 后，用高速剪切乳化机高速剪切粉碎或高压均质机进行高压均质，得溶液II ;将溶液I和溶 液II搅拌混合，补全注射用水，用PH调节剂调节溶液PH到合适PH值，用121°C热压灭菌 30分钟，无菌分装，即得夫西地酸滴眼液。
[0021] 优选地，采用高速剪切乳化机或高压均质机对夫西地酸进行微粉化，夫西地酸被 微粉化后其粒径不超过5 μ m。
[0022] 优选地，所述增稠剂为聚卡波非、泊洛沙姆、聚乙烯醇、卡波姆、甲基纤维素或羟乙 基纤维素中的一种或一种以上的组合。
[0023] 优选地，所述渗透压调节剂为氯化钾、氯化钠、葡萄糖、山梨醇、甘油或甘露醇中的 一种或一种以上的组合。
[0024] 优选地，所述防腐剂为苯扎氯铵、苯扎溴铵、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯或山梨酸中 的一种或一种以上组合。
[0025] 优选地，所述金属离子螯合剂为依地酸二酸，用量为0· 02% -0· 5 % w/v。
[0026] 优选地，所述PH调节剂为盐酸、磷酸、醋酸或氢氧化钠中的一种或一种以上的组 合。
[0027] 优选地，所述滴眼液的PH值控制在5. 5-6. 0。
[0028] 本发明的夫西地酸滴眼液及其制备方法的原理如下：
[0029] 夫西地酸滴眼液是一种混悬型滴眼液，药物的微粒特性不仅会影响混悬型滴眼液 的生物利用度，而且也会对滴眼液的物理稳定性有很大的影响。目前生产混悬型滴眼液的 方法通常是将原料药粉碎成一定的粒径后直接分散在溶解有高分子聚合物的溶液中，由于 微粒表面能的作用，通过这样的工艺生产的产品无法通过湿热灭菌的途径保证产品的无 菌，否则在受热灭菌过程中滴眼液的物理稳定性被破坏，药物微粒极易发生聚集而导致粒 径变大，给药后产生异物、刺痛感等。因此，这样的工艺需要采用全程无菌操作的方式进行 生产，但无菌操作对人员设备的要求均比较高，企业生产成本高及难度较大。
[0030] 通过本发明的夫西地酸滴眼液的制备方法使上述现有技术的不足得到了有效的 解决，本发明所制备的夫西地酸滴眼液可采用湿热灭菌的方法进行灭菌，不仅产品的无菌 要求得到了保证，而且产品的物理稳定性不受湿热灭菌过程中高湿高压的影响，药物微粒 粒径不会增大，且药物稳定不降解。因此，通过本发明的夫西地酸滴眼液的制备方法不仅保 证了产品的质量，还极大的降低了生产成本和难度，适合商业化生产。
[0031] 与现有技术相比，本发明的夫西地酸滴眼液及其制备方法，夫西地酸滴眼液质量 稳定，药物微粒粒度小，且分布均匀，对眼部无刺激性，患者依从性好；制备方法工艺简单， 适合工业化生产,较好的降低生产成本并保障产品质量。
【具体实施方式】
[0032] 为了本领域的技术人员能够更好地理解本发明所提供的技术方案，下面结合具体 实施例进行阐述。
[0033] 本案将可由以下的实施例说明而得到充分了解，使得熟习本技艺之人士可以据以 完成之，然本案之实施例并非可由下列而被限制其实施型态。
[0034] 实施例1
[0035] 处方
[0036]
【主权项】
1. 一种夫西地酸滴眼液，其特征在于，包括如下组分：
2. 根据权利要求1所述的夫西地酸滴眼液，其特征在于，所述增稠剂为聚卡波非、泊洛 沙姆、聚乙烯醇、卡波姆、甲基纤维素或羟乙基纤维素中的一种或一种以上的组合。
3. 根据权利要求2所述的夫西地酸滴眼液，其特征在于，所述增稠剂为卡波姆934,其 用量为 0? 35% -0? 45%w/v。
4. 根据权利要求1所述的夫西地酸滴眼液，其特征在于，所述渗透压调节剂为氯化钾、 氯化钠、葡萄糖、山梨醇、甘油或甘露醇中的一种或一种以上的组合。
5. 根据权利要求4所述的夫西地酸滴眼液，其特征在于，所述渗透压调节剂为甘露醇， 用量为4% -6%w/v。
6. 根据权利要求1所述的夫西地酸滴眼液，其特征在于，所述防腐剂为苯扎氯铵、苯扎 溴铵、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯或山梨酸中的一种或一种以上组合。
7. 根据权利要求6所述的夫西地酸滴眼液，其特征在于，所述防腐剂为苯扎氯铵和苯 扎溴铵，用量为〇? 01% -〇? 02%w/v。
8. 根据权利要求1所述的夫西地酸滴眼液，其特征在于，所述金属离子螯合剂为依地 酸二酸，用量为 〇? 02% -0? 5%w/v。
9. 根据权利要求1所述的夫西地酸滴眼液，其特征在于，所述PH调节剂为盐酸、磷酸、 醋酸或氢氧化钠中的一种或一种以上的组合。
10. -种夫西地酸滴眼液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤： 将处方量的增稠剂、渗透压调节剂、防腐剂、金属离子螯合剂溶解在50%处方量的注射 用水中，用〇. 45iim滤膜滤过，得到溶液I;将夫西地酸与30%处方量的注射用水混合后，用 高速剪切乳化机高速剪切粉碎或高压均质机进行高压均质，得溶液II;将溶液I和溶液II 搅拌混合，补全注射用水，用PH调节剂调节溶液PH到合适PH值，用121°C热压灭菌30分 钟，无菌分装，即得夫西地酸滴眼液。
11. 根据权利要求10所述的夫西地酸滴眼液的制备方法，其特征在于，采用高速剪切 乳化机或高压均质机对夫西地酸进行微粉化，夫西地酸被微粉化后其粒径不超过5ym。
12. 根据权利要求10所述的夫西地酸滴眼液的制备方法，其特征在于，所述增稠剂为 聚卡波非、泊洛沙姆、聚乙烯醇、卡波姆、甲基纤维素或羟乙基纤维素中的一种或一种以上 的组合。
13. 根据权利要求10所述的夫西地酸滴眼液的制备方法，其特征在于，所述渗透压调 节剂为氯化钾、氯化钠、葡萄糖、山梨醇、甘油或甘露醇中的一种或一种以上的组合。
14. 根据权利要求10所述的夫西地酸滴眼液的制备方法，其特征在于，所述防腐剂为 苯扎氯铵、苯扎溴铵、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯或山梨酸中的一种或一种以上组合。
15. 根据权利要求10所述的夫西地酸滴眼液的制备方法，其特征在于，所述金属离子 螯合剂为依地酸二酸，用量为〇? 02% -0? 5%w/v。
16. 根据权利要求10所述的夫西地酸滴眼液的制备方法，其特征在于，所述PH调节剂 为盐酸、磷酸、醋酸或氢氧化钠中的一种或一种以上的组合。
【专利摘要】本发明公开一种夫西地酸滴眼液，包括如下组分：夫西地酸0.5％-2％w/v；增稠剂0.2％-2％w/v；渗透压调节剂0.5％-8％w/v；防腐剂0.01％-0.05％w/v；金属离子螯合剂0.02％-1.0％w/v；PH调节剂0.05％-0.3％w/v；其余为注射用水。另外，本发明还提供一种夫西地酸滴眼液的制备方法。与现有技术相比，本发明的夫西地酸滴眼液及其制备方法，夫西地酸滴眼液质量稳定，药物微粒粒度小，且分布均匀，对眼部无刺激性，患者依从性好；制备方法工艺简单，适合工业化生产，较好的降低生产成本并保障产品质量。
【IPC分类】A61K31-56, A61K9-08, A61P31-04
【公开号】CN104706579
【申请号】CN201510111132
【发明人】田元
【申请人】广州仁恒医药科技有限公司
【公开日】2015年6月17日
【申请日】2015年3月12日