用于治疗龋齿的组合物和方法
【专利说明】用于治疗龋齿的组合物和方法
[0001] 背景 龋齿的例证为硬齿结构和组织（包括牙釉质、牙本质和牙骨质）的脱矿质和退化。龋 齿的主要原因是通过累积在牙齿表面上的食物碎肩的细菌发酵而产生酸。应理解，牙齿暴 露于酸性环境（低pH)的频率影响龋发生的可能性。
[0002] 因此，对有效维持口腔中的合适pH和减少龋齿的发生和/或进展的口腔护理组合 物仍有需要。本发明的实施方案涉及这些目标。
[0003] 简沭 本发明的一些实施方案涉及口腔护理组合物，其包含呈游离形式或盐形式的碱性氨基 酸和倍半萜醇。本发明的其他实施方案涉及使用本文所述的组合物治疗或预防龋齿的方 法。
[0004] 详沭 如全文所用，范围用作描述在范围内的每个值和所有值的简写形式。在范围内的任何 值可选择作为范围的端值。此外，本文引用的所有参考文献通过引用以其整体结合到本文 中。在本公开内容中的定义与所引用的参考文献中的定义相冲突的情况下，以本公开内容 为准。应理解，当描述制剂时，它们可根据其在本领域中常见的成分来描述，尽管当制备、储 存和使用制剂时，这些成分在实际制剂中可彼此反应，并且所述制剂意欲涵盖这样的产物。
[0005] 本发明的一些实施方案涉及口腔护理组合物，其包含倍半萜醇和呈游离形式或盐 形式的碱性氨基酸。在一些实施方案中，倍半萜醇包括单环状倍半萜醇。在一些实施方案 中，单环状倍半萜醇包括红没药醇。在一些实施方案中，单环状倍半萜醇包括α-(-)_红没 药醇。在一些实施方案中，单环状倍半萜醇包括α-(-)-红没药醇和α-(+)-红没药醇的 混合物。在一些实施方案中，碱性氨基酸是精氨酸。在一些实施方案中，精氨酸是L-精氨 酸。
[0006] 在一些实施方案中，倍半萜醇是红没药醇且氨基酸是精氨酸。在一些实施方案中， 红没药醇和精氨酸存在的比率介于1:2和2:1 (红没药醇：精氨酸w/w)之间。
[0007] 在一些实施方案中，倍半萜醇和碱性氨基酸的组合的总浓度为1 %重量或更低。
[0008] 在一些实施方案中，所述组合物呈选自糊剂、口胶剂（gum)、液体（例如漱口剂）和 凝胶的形式。
[0009] 本发明的一些实施方案提供治疗或预防龋齿的方法，所述方法包括将本文所述的 任一种组合物给予有需要的受试者的口腔。
[0010] 可用于本发明的组合物和方法的碱性氨基酸不仅包括天然存在的碱性氨基酸，例 如精氨酸、赖氨酸和组氨酸，而且还包括在分子中具有羧基和氨基的任何碱性氨基酸，其是 水溶性的并提供pH为约7或更大的水溶液。
[0011] 因此，碱性氨基酸包括但不限于精氨酸、赖氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、肌酸、组氨酸、二 氨基丁酸、二氨基丙酸、其盐或其组合。在一个具体实施方案中，碱性氨基酸选自精氨酸、瓜 氨酸和鸟氨酸。
[0012] 在某些实施方案中，碱性氨基酸是精氨酸，例如1-精氨酸或其盐。
[0013] 本发明的组合物意欲在口中局部使用，因此用于本发明的盐应该在提供的量和浓 度下对于这样的使用是安全的。合适的盐包括本领域已知是药学上可接受的盐的盐，在提 供的量和浓度下其通常被认为是生理学上可接受的。生理学上可接受的盐包括源自药学上 可接受的无机或有机酸或碱的那些盐，例如通过形成生理学上可接受的阴离子的酸而形成 的酸加成盐，例如盐酸盐或溴酸盐，和通过形成生理学上可接受的阳离子的碱而形成的碱 加成盐，例如源自碱金属例如钾和钠或碱土金属例如钙和镁的那些盐。生理学上可接受的 盐可使用本领域已知的标准程序获得，例如通过将足够碱性的化合物例如胺与提供生理学 上可接受的阴离子的合适酸反应。
[0014] 在多个实施方案中，碱性氨基酸的存在量为总组合物重量的约0. 5 wt. %至约20 wt. %、总组合物重量的约I wt. %至约10 wt. %，例如总组合物重量的约1.5 wt. %、约 3. 75 wt. %、约 5 wt. % 或约 7. 5 wt. %。
[0015] 口腔护理组合物可进一步包含一种或多种氟离子源，例如可溶性氟化物盐。可使 用各种各样的产氟离子物质作为本发明组合物中可溶性氟化物的来源。合适的产氟离子 物质的实例见于 Briner 等的 U.S. Pat. No. 3,535,421;Parran，Jr 等的 U.S. Pat. No. 4, 885, 155和Widder等的U.S. Pat. No. 3, 678, 154,其通过引用结合到本文中。
[0016] 代表性的氟离子源包括但不限于氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、一氟磷酸钠、氟硅酸 钠、氟硅酸铵、氟化胺、氟化铵和其组合。在某些实施方案中，氟离子源包括氟化亚锡、氟化 钠、一氟磷酸钠以及其混合物。
[0017] 在某些实施方案中，本发明的口腔护理组合物还可包含氟离子源或提供氟的成 分，其量足以提供约25 ppm至约5, 000 ppm的氟离子，通常至少约500 ppm，例如约500至 约 2000 ppm，例如约 1000 至约 1600 ppm，例如约 1450 ppm。
[0018] 可将氟离子源添加至本发明的组合物中，按所述组合物的重量计，在一个实施方 案中所述氟离子源水平为约〇.〇1 Wt. %至约10 wt. %，或另一个实施方案中约0.03 wt. %至约5 wt. %，和在另一实施方案中约0.1 wt. %至约I wt. %。提供合适水平的氟离子 的氟化物盐的重量将明显根据盐中的抗衡离子的重量而改变。
[0019] 在所述组合物包含碳酸氢钙的情况下，因为稳定性原因，相对于氟化钠，优选一氟 磷酸钠。
[0020] 本发明的一些实施方案提供口腔护理组合物，其进一步包含生理学上可接受的钾 盐，所述钾盐的量足以降低牙本质敏感性。在一些实施方案中，所述钾盐选自硝酸钾和氯化 钾。
[0021] 本发明的组合物可包含沉淀碳酸钙（PCC)研磨剂、磷酸钙研磨剂，例如磷酸三钙 (Ca 3 (PO4) 2)、羟磷灰石（Caltl(PO4)6(OH) 2)或磷酸二钙二水合物（CaHPO4 · 2H20,有时在本文 中亦称为DiCal)。
[0022] 所述组合物可包含一种或多种额外的研磨剂，例如二氧化硅研磨剂，例如具有至 多约20微米的平均粒度的沉淀二氧化硅，例如由J. M. Huber销售的Zeodent 115?。其他 有用的研磨剂还包括偏磷酸钠、偏磷酸钾、硅酸铝、煅烧的氧化铝、膨润土或其他含硅物质 或它们的组合。
[0023] 本文使用的研磨抛光材料通常具有约0. 1-约30微米、约5-约15微米的平均粒 度。二氧化娃研磨剂可来自沉淀二氧化娃或二氧化娃凝胶，例如描述于Pader等的U. S. Pat. No. 3, 538, 230和 Digiulio 的 U.S. Pat. No. 3, 862, 307 的二氧化硅干凝胶，两者通 过引用结合到本文中。具体的二氧化娃干凝胶由W. R. Grace & Co.，Davison Chemical Division以商品名Syloid?销售。沉淀二氧化娃材料包括由J. M. Huber Corp.以商品名 Zeodent?销售的那些，包括带有名称Zeodent 115和119的二氧化娃。这些二氧化娃研磨 剂描述于Wason的U.S. Pat. No. 4, 340, 583,其通过引用结合到本文中。
[0024] 在某些实施方案中，用于本发明的口腔护理组合物的实践的研磨剂材