作为scd1的抑制剂的取代的异噁唑胺类化合物的制作方法
【专利说明】作为SCD1的抑制剂的取代的异噁唑胺类化合物
[0001] 本发明涉及可用作硬脂酰辅酶A去饱和酶I (SCDl)的抑制剂的有机化合物，其用 于治疗例如癌症的疾病。具体地，本发明涉及取代的异噁唑胺类化合物、它们的制备、含有 它们的药物组合物和使用方法。
[0002] 本发明具体地涉及式（I)的化合物或其药用盐
【主权项】
1. 式（I)化合物或其药用盐 其中
A为-CH-或氮； Rl为-O(CH2)nR4、-CH2NHIM、-CH2CH2R4、-OCH2C(O)R4 或-CH20R4 ; R2为氢或卤素； R3为氢或低级烷基； R4为苯基、吡啶基、1，1-二氧代-2,3-二氢-1H-1A6-苯并[b]噻吩基或1，1-二氧 代-1H-1X6-苯并[b]噻吩基，所述苯基任选独立地被卤素、低级烷基、烷氧基、-C(0)0CH3、 -S(0) 2CH3、-N02、-CN、-CF3、-0CF3、-SCH3、-S02-苯基、-SCF3或-SO2CH2CH3单取代或二取代；且 n为1、2或3。
2. 权利要求1的化合物，其中A为-CH-。
3. 权利要求1或2的化合物，其中Rl为-0(CH2)nR4或-CH2NHR4。
4. 权利要求1-3中任一项的化合物，其中Rl为-O(CH2)nR4。
5. 权利要求1-4中任一项的化合物，其中Rl为-OCH2R4。
6. 权利要求1-5中任一项的化合物，其中R2为氢。
7. 权利要求1-6中任一项的化合物，其中R3为氢或甲基。
8. 权利要求1-7中任一项的化合物，其中R4为未取代的苯基、吡啶基、1，1-二氧 代-2, 3-二氢-1H-1A6-苯并[b]噻吩基或1，1-二氧代-1H-1A6-苯并[b]噻吩基。
9. 权利要求1-8中任一项的化合物，其中R4为未取代的苯基。
10. 权利要求1-8中任一项的化合物，其中R4为被C1、F、I、甲基、异丙基、-0CH3、-C(0) 0CH3、-S(0)2CH3、-no2、-CN、-cf3、-〇CF3、-SCH3、-SO2-苯基、_50?3或-SO2CH2CH3单取代的苯 基。
11. 权利要求1-8中任一项的化合物，其中R4为独立地被甲基或卤素二取代的苯基。
12. 权利要求1-11中任一项的化合物，其选自 3_ [4- (4-氟-苄基氧基）-苯基]-异噁唑-4-基胺； 3- (4-苄基氧基-苯基）-异噁唑-4-基胺； 3- [4- (4-甲氧基-苄基氧基）-苯基]-异噁唑-4-基胺； 4_ [4- (4-氨基-异噁唑-3-基）-苯氧基甲基]-苯甲酸甲酯盐酸盐； 3-[4-(4-甲磺酰基-苄基氧基）-苯基]-异噁唑-4-基胺； 3-{4-[ (4-甲磺酰基-苯基氨基）-甲基]-苯基}-异噁唑-4-基胺盐酸盐； 3-[4-(2-氯-4-甲磺酰基-苄基氧基）-苯基]-异噁唑-4-基胺； 3-{4-[2-(4-甲磺酰基-苯基）-乙基]-苯基}-异噁唑-4-基胺； 3- (5-苯乙基氧基-吡啶-2-基）-异噁唑-4-基胺； 3- [4- (3-苯基-丙氧基）-苯基]-异噁唑-4-基胺； 3-[5-(4-甲磺酰基-苄基氧基）-吡啶-2-基]-异噁唑-4-基胺； 3- [4- (4-甲磺酰基-苄基氧基）-苯基]-5-甲基-异噁唑-4-基胺； 3-[4-(吡啶-3-基甲氧基）-苯基]-异噁唑-4-基胺； 2_ [4- (4-氨基-异噁唑-3-基）-苯氧基]-1-苯基-乙酮盐酸盐； 3_ [4- (4-硝基-苄基氧基）-苯基]-异噁唑-4-基胺盐酸盐； 4_[4-(4-氨基-异噁唑-3-基）-苯氧基甲基]-苯甲腈盐酸盐； 3_[4-(4-氨基-异噁唑-3-基）-苯氧基甲基]-苯甲腈盐酸盐； 3-[4-(4-三氟甲基-苄基氧基）-苯基]-异噁唑-4-基胺盐酸盐； 3- [4- (4-三氟甲氧基-苄基氧基）-苯基]-异噁唑-4-基胺盐酸盐； 3- [4- (3, 5-二氟-苄基氧基）-苯基]-异噁唑-4-基胺盐酸盐； 3- [4- (2-氯-苄基氧基）-苯基]-异噁唑-4-基胺盐酸盐； 3- [4- (3, 4-二甲基-苄基氧基）-苯基]-异噁唑-4-基胺盐酸盐； 3-[4-(3-三氟甲氧基-苄基氧基）-苯基]-异噁唑-4-基胺盐酸盐； 3_ [4- (4-氯-苄基氧基）-苯基]-异噁唑-4-基胺； 3- [4- (3, 4-二氯-苄基氧基）-苯基]-异噁唑-4-基胺盐酸盐； 3-[4-(4-甲基-苄基氧基）-苯基]-异噁唑-4-基胺盐酸盐； 3- [4- (4-碘-苄基氧基）-苯基]-异噁唑-4-基胺； 3_ [4- (4-异丙基-苄基氧基）-苯基]-异噁唑-4-基胺； 3-[4-(4-甲磺酰基-苄基氧基）-苯基]-异噁唑-4-基胺盐酸盐； 3- [4- (4-乙磺酰基-苄基氧基）-苯基]-异噁唑-4-基胺； 3-[4-(1，1-二氧代-2,3-二氢-1H-1A6-苯并[b]噻吩-5-基甲氧基）-苯基]-异噁 唑-4-基胺； 3-[4-(1，1-二氧代-1H-1A6-苯并[b]噻吩-5-基甲氧基）-苯基]-异噁唑-4-基 胺； 3- [4- (4-苯磺酰基-苄基氧基）-苯基]-异噁唑-4-基胺； 3-[4-(4-甲基硫烷基-苄基氧基）-苯基]-异噁唑-4-基胺；和 3- [4- (4-三氟甲基硫烷基-苄基氧基）-苯基]-异噁唑-4-基胺。
13. 药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-12中任一项的化合物和药用载体。
14. 权利要求1-12中任一项的化合物，其用作治疗活性物质。
15. 权利要求1-12中任一项的化合物，其在治疗癌症中用作治疗活性物质。
16. 权利要求1-12中任一项的化合物用于治疗癌症的用途。
17. 权利要求1-12中任一项的化合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
18. 治疗癌症的方法，其包括向有此需要的受试者给予治疗有效量的权利要求1-12中 任一项的化合物的步骤。
19. 如前所述的本发明。
【专利摘要】本发明涉及式(I)的化合物，其中R1至R3如说明书和权利要求书中所定义。式(I)化合物可用作药物。
【IPC分类】A61P35-00, C07D413-12, A61K31-4155, A61K31-415, C07D261-14
【公开号】CN104822420
【申请号】CN201380063224
【发明人】J·M·德里伯里, S·D·埃里克森, P·吉莱斯皮, E·默茨
【申请人】霍夫曼-拉罗奇有限公司
【公开日】2015年8月5日
【申请日】2013年11月29日
【公告号】CA2890300A1, EP2925408A1, WO2014086667A1