利用3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮治 ...的制作方法
【专利说明】利用3-(4-((4-(吗啉代甲基）苯甲基）氧基）-1-氧代异 二氢吲哚-2-基）脈啶-2, 6-二酮治疗癌症的方法
[0001] 本申请要求2012年8月9日提交的美国临时申请号61/681，447和2012年11月 5日提交的美国临时申请号61/722, 727的优先权，所述美国临时申请以引用方式全部并入 本文。 1.技术领域
[0002] 本文提供治疗、预防和/或管控癌症的方法，其包括向患者施用3-(4-((4-(吗啉 代甲基）苯甲基）氧基）-1-氧代异二氢吲哚-2-基）哌啶-2, 6-二酮或者其对映异构体 或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多 晶型物。
[0003] 2.发明背景
[0004] 2. 1癌症病理学
[0005] 癌症的主要特征在于源于给定正常组织的异常细胞数量的增加、这些异常细胞 对邻近组织的侵袭或恶性细胞向局部淋巴结和远端部位（转移灶）的淋巴性或血源性 传播。临床数据和分子生物学研宄表明，癌症是一个多步骤过程，其开始于较小的肿瘤 前变化，这可能在某些情况下进展至瘤形成。肿瘤性病灶可能进行克隆演变并发展一种 逐增的侵袭、生长、转移和异质性能力，尤其是在该肿瘤细胞逃避了宿主的免疫监视的条 件下。Roitt，I·，Brostoff，J 和 Kale, D·，Immunology, 17. 1-17. 12 (3rd ed·，Mosby，St. Louis, Mo. , 1993) 〇
[0006] 癌症有各种各样，医学文献中有详细描述。实例包括肺癌、结肠癌、直肠癌、前列 腺癌、乳腺癌、脑癌和肠癌。随着总人口的老龄化，随着新型癌症的发展以及随着易感人群 (例如感染了艾滋病或过度暴露在阳光下的人）的增长，癌症的发病率持续攀升。因此，存 在对可用于治疗癌症患者的新方法和组合物的巨大需求。
[0007] 许多类型的癌症都与新血管形成（一种被称为血管生成的过程）相关。参与肿 瘤诱导的血管生成的几个机制已被阐明。这些机制中最直接的是具有血管生成特性的细 胞因子的肿瘤细胞的分泌。这些细胞因子的例子包括酸性和碱性成纤维细胞生长因子（a、 b-FGF)、血管生成素、血管内皮生长因子（VEGF)和TNF-α。可替代性地，肿瘤细胞可以通过 蛋白酶的生产和其中存有一些细胞因子（例如b-FGF)的细胞外基质的随后破裂而释放血 管生成肽。血管生成也可以通过炎性细胞（特别是巨噬细胞）及其血管生成细胞因子（例 如TNF-a、b-FGF)的后续释放而被间接诱发。
[0008] 淋巴瘤是指在淋巴系统中发起的癌症。淋巴瘤的特征在于淋巴细胞-B淋巴细胞 和T淋巴细胞（即B细胞和T细胞）的恶性肿瘤。淋巴瘤通常开始于器官（包括但不限于 胃或肠）中的淋巴结或淋巴组织的集合。在某些情况下，淋巴瘤可涉及骨髓和血液。淋巴 瘤可能从身体的一个部位传播到其他部位。
[0009] 各种形式的淋巴瘤的治疗被描述于，例如美国专利号7, 468, 363(其以引用方式 全部并入本文）。这样淋巴瘤包括但不限于霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤B细胞淋 巴瘤、活化的B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL)、套细胞淋巴瘤（MCL)、滤泡中 心淋巴瘤、转化型淋巴瘤、中度分化淋巴细胞性淋巴瘤、中度淋巴细胞性淋巴瘤（ILL)、弥漫 性低分化淋巴细胞性淋巴瘤（PDL)、中心细胞性淋巴瘤、弥漫性小裂细胞淋巴瘤（DSCCL)、 外周T细胞淋巴瘤（PTCL)、皮肤T细胞淋巴瘤和套区淋巴瘤以及低度滤泡性淋巴瘤。
[0010] 对美国男性和女性来说，非霍奇金淋巴瘤（NHL)都是第五个最常见的癌症，在 2007年估计有63, 190例新病例和18, 660例死亡病例。Jemal A，等人，CA Cancer J Clin 2007 ;57(1) :43-66。NHL发病的概率随着年龄的增大而增加以及在过去的十年中，老年人 的NHL发病率一直稳步上升，引起对美国人口的老龄化趋势的关注。同上。Clarke C A，等 人，Cancer 2002 ;94 (7): 2015-2023。
[0011] 弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL)占非霍奇金淋巴瘤的大约三分之一。虽然一些 DLBCL患者通过传统的化疗被治愈，其余的却死于该疾病。抗癌药物可能通过成熟T细胞和 B细胞中直接的细胞凋亡诱导而引起淋巴细胞的迅速和持久性消耗。参见K. Stahnke.等 人，Blood 2001，98:3066-3073。绝对淋巴细胞计数（ALC)已被证明是滤泡性非霍奇金淋巴 瘤中的一种预后因子以及最近的结果表明，诊断中的ALC是弥漫性大B细胞淋巴瘤中的一 种重要的预后因子。参见 D. Kim 等人，Journal of Clinical Oncology, 2007ASC0 Annual Meeting Proceedings Part I. Vol 25, No. 18S (6 月 20 日补充），2007:8082。
[0012] 白血病指血液形成组织的恶性肿瘤。各种形式的白血病被描述于，例如2002年5 月17日提交的美国专利号7, 393, 862和美国临时专利申请号60/380, 842(其以引用方式 全部被并入本文）。虽然据说动物的几种形式的白血病由病毒引起，但是人类白血病的原因 在很大程度上是未知的。The Merck Manual, 944-952 (17th ed. 1999)。转化为恶性肿瘤通 常通过两个或多个步骤发生在单个细胞中并随后增殖和克隆扩增。在某些白血病中，已通 过一致的白血病细胞的形态和特殊的临床特征确定特定的染色体易位（例如慢性髓细胞 性白血病中的9和22易位以及急性早幼粒细胞白血病中的15和17易位）。急性白血病主 要是未分化的细胞群而慢性白血病是更成熟的细胞形态。
[0013] 急性白血病分为淋巴细胞（ALL)和非淋巴细胞（ANLL)类型。The Merck Manual, 946-949 (17th ed. 1999)。它们还可以根据法国-美国-英国（FAB)分类法基于自 己的形态和细胞化学外观或根据自己的类型和分化程度被进一步细分。使用特定的B细 胞和T细胞以及髓抗原单克隆抗体对于分类是最有帮助的。ALL主要是通过实验室结果和 骨髓检查而确立了的一种儿童疾病。ANLL也称为急性骨髓性白血病或急性骨髓性白血病 (AML)，其发生在各个年龄段以及是成人中较常见的急性白血病；它通常是与辐射（致病因 子）有关的形式。
[0014] 慢性白血病被描述为淋巴细胞性（CLL)或髓细胞性（CML)白血病。The Merck Manual, 949-952 (17th ed. 1999)。CLL的特征在于血液、骨髓和淋巴器官中成熟淋巴细胞的 出现。CLL的标志是持续的、绝对的淋巴细胞增多（>5, 000个/yL)以及骨髓中淋巴细胞 的增加。大多数CLL患者也有具有B细胞特征的淋巴细胞的克隆扩增。CLL是一种中老年 疾病。在CML中，典型特征是血液、骨髓、肝、脾和其他器官中各个阶段分化的粒细胞的优 势。在诊断时有症状的患者中，总的白血细胞（WBC)计数通常约为200, 000/yL，但也可达 到1，000, 000/μ L。因为费城染色体的存在，CML的诊断比较容易。
[0015] 除了急性和慢性分类，肿瘤也基于引起前体或外周中此类病症的细胞进行分类。 例如，参见美国专利公开号2008/0051379 (其披露内容以引用方式全部并入本文）。前体肿 瘤包括ALL和淋巴细胞性淋巴瘤以及在它们分化成T细胞或B细胞前发生在淋巴细胞中。 外周肿瘤发生在淋巴细胞中时它们已分化为T细胞或B细胞。此类外围肿瘤包括但不限 于B细胞CLL、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、 粘膜相关淋巴组织的结外边缘区B细胞淋巴瘤、结边缘区淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、毛细胞 白血病、浆细胞瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤。在超过95%的CLL病例中，克 隆扩增是 B 细胞谱系的。参见 Cancer: Principles&Practice of Oncology (3rd Edition) (1989) (pp. 1843-1847)。在不到5%的CLL病例中，肿瘤细胞具有T细胞表型。但是，尽管 有这些分类，正常血细胞生成的病理损伤是所有白血病的标志。
[0016] 多发性骨髓瘤（MM)是骨髓中浆细胞的一种癌症。通常，浆细胞产生抗体并在免疫 功能方面发挥起关键作用。然而，这些细胞不受控制的生长导致骨痛和骨折、贫血、感染和 其他并发症。多发性骨髓瘤是第二种最常见的恶性血液疾病，尽管多发性骨髓瘤的确切原 因仍然不明。多发性骨髓瘤导致血液、尿液和器官中蛋白质（包括但不限于M蛋白和其它 免疫球蛋白（抗体）、白蛋白和β-2-微球蛋白）的高水平。M-蛋白是单克隆蛋白质的简 称，也被称为副蛋白，其是一种由骨髓瘤浆细胞产生的特别异常的蛋白，并且可以被发现于 几乎所有的多发性骨髓瘤患者的血液或尿液中。
[0017] 骨骼症状（包括骨痛）是多发性骨髓瘤临床上最显著的症状之一。恶性浆细胞 释放破骨细胞刺激因子（包括IL-I、IL-6和TNF)，其引起钙从骨骼浸出，造成溶骨性病变； 高钙血症是另一种症状。该破骨细胞刺激因子，也称为细胞因子，可能会阻止细胞凋亡或骨 髓瘤细胞的死亡。百分之五十的患者在诊断时有影像学上可检测到的骨髓瘤相关的骨骼病 变。多发性骨髓瘤的其他常见的临床症状包括多神经病、贫血、高粘滞、感染和肾功能不全。
[0018] 实体瘤是可能但通常不含有囊肿或液体区域的异常组织团块。实体瘤可能是良 性（非癌）或恶性（癌）的。不同类型的实体瘤以形成它们的细胞的类型命名。实体瘤的 类型的例子包括但不限于恶性黑色素瘤、肾上腺癌、乳腺癌、肾细胞癌、胰腺癌、非小细胞肺 癌（NSCLC)和未知原发性癌。通常施用给不同