作为无义突变抑制子的嘧啶并[4,5-b]喹啉-4,5(3H,10H)-二酮的制作方法
【专利说明】作为无义突变抑制子的嘧啶并[4,5-b]喹啉-4,5 (3H， 10H)-二酮
[0001] 嘧啶并「4,5-bl 喹啉-4,5(3H，10H)_ 二酮
[0002] 本发明涉及嘧啶并[4, 5-b]喹啉-4, 5 (3H，IOH)-二酮、它们的制备、其作为药物的 用途和包含它们的药物。
[0003] 很多人类遗传性疾病由无义突变引起（参见Keeling等人，WIRES RNA，2011， 2,837_852;Linde 等人，Trends in Genetics，2008,24(ll)，552_563;和 Rose 等人， Pharmacology&Therapeutics，2012136(2)，227-266)〇
[0004] 无义突变是一种基因突变，导致有义密码子从正常终止密码子在上游转化成提前 终止密码子（下文为PTC)。
[0005] 真核细胞终止密码子是UAA、UAG或UGA。
[0006] 正常终止密码子停止基因翻译并且使全长、野生型蛋白质合成。PTC防止此类野生 型蛋白质合成并且导致截短的（在很多情况下为失活）蛋白质。所得的蛋白质部分/全部 缺乏导致由此类无义突变造成的疾病的病理学。
[0007] 无义突变可以为框内突变，例如使单个密码子转化成PTC的单核酸交换，或为译 码突变，例如使受影响的密码子转化成PTC的单核酸插入/缺失。
[0008] 能够抑制无义突变的效应的化合物在本文称为"无义突变抑制子"。
[0009] -种抑制无义突变的效应的机制是增加在翻译期间连读事件的速率。一种具有这 种作用机制的化合物在本文称为"连读活化剂"。在连读事件中，使用接近同源的氨基酰基 tRNA使终止密码子重新编码成有义密码子。在基础条件下，在少于1%翻译事件中使PTC 重新编码成有义密码子，而对正常终止密码子的抑制以< 〇. 1%的频率发生。通过重新编 码的氨基酸插入将不一定与野生型蛋白质的相应氨基酸相同；然而，很多氨基酸取代是功 能上耐受的。因此，通过连读活化而生成的蛋白质可以具有强烈类似于野生型蛋白质的活 性。因而，通过增加重新编码PTC的速率，使足够的功能蛋白质恢复以向携带无义突变的患 者提供治疗益处。
[0010] 另一种抑制无义突变的效应的机制是为了抑制无义介导的mRNA衰退（NMD)。一种 具有该作用机制的化合物在本文称为"NMD抑制剂"。NMD调控携带PTC的转录物的总水平： 其检测且降解此类转录物以阻止合成截短蛋白质，所述截短蛋白质由于显性阴性或功能获 得性效应可以是非功能或有害的。对NMD的抑制增加了可用的转录物的数量，这也可以是 一种恢复足够的功能蛋白质用于治疗益处的机制。
[0011] 被描述为无义突变抑制子的化合物是某些氨基糖苷抗生素，例如于W02007113841 中，和某些1，2,4_噁二唑苯甲酸，例如于W02004091502中。
[0012] 已在化学化合物的供应商的目录中公布下列嘧啶并[4, 5-b]喹啉-4, 5 (3H， 10H)-二酮，而未指示化合物的有效性：
[0013]
【主权项】
1.用作用于治疗由无义突变引起的疾病的药物的游离形式或药学上可接受的盐形式 的式（I)化合物，其是
其中 R1是五至七元单环饱和的或不饱和的非芳族环体系，其中所述环体系可以含有1至4 个选自氮、氧和硫的杂原子，并且其中所述环体系可被&取代一次或一次以上； 且 R2是可被R 7取代一次或一次以上的C 2_6烷基； 或1?2是-X「R8;_X「是-〇-、-S-或-N(R9) - ;R9是氢或C ^烷基；且R 8是可被R 1(!取代 一次或一次以上的Cp6烷基； 或R2是三至七元单环芳族、饱和的或不饱和的非芳族环体系，其中所述环体系可以含 有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，并且其中所述环体系可被R11取代一次或一次以上； 或 R1是
其中所述苯基环经由用星号标记的键连接； 每个R12独立地是氣、卤素、羟基、氣基、氛基、硝基、C n烷基、C 素烷基、C n羟基 烷基、Cp4烷氧基-C η烷基、氨基-C η烷基、C η烷基-氨基-C η烷基、二（C η烷基）-氨 基-Cp4烷基、C ^烷氧基、C i_4卤素烷氧基、C ^烷基氣基或> (C ^烷基）氣基；或C 3_6环烧 基，其中一个碳原子可被氧原子替代，其中c3_ 6环烷基可直接或经由C i_2亚烷基连接，并且 其中c3_6环烷基可被卤素取代一次或一次以上； 且 R2是可被R 13取代一次或一次以上的C 2_7烷基； 或尺2是-X 2-R14;_X 2-是-〇-、-S-或-N(R15) - ;R15是氢或C η烷基；且R 14是可被R 16取 代一次或一次以上的Cp6烷基； 或R2是三至七元单环饱和的或不饱和的非芳族环体系，其中所述环体系可以含有1至 4个选自氮、氧和硫的杂原子，并且其中所述环体系可被R17取代一次或一次以上； R3是氢或 _CH 2R18; R18是氢、C i_4烷基、C 2_6链烯基、C 3_6环烷基、C i_3烷氧基C i_3烷基、羟基C i_3烷基或氨基 。卜3烷基； 且 &是氣、卤素、羟基、氣基、氛基、C n烷基、C 素烷基、C n羟基烷基、C n烷氧基-C n 烷基、氨基-Cp4烷基、C η烷基-氨基-C η烷基、二（C η烷基）-氨基-C η烷基、C η烷氧 基、Cp4卤素烷氧基、C ^烷基氣基或> (C ^烷基）氣基； 或三至七元单环芳族、饱和的或不饱和的非芳族环体系，其中所述环体系可以含有1 至4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述环体系可直接或经由Cp2亚烷基连接，并且其中 所述环体系可被R 19取代一次或一次以上；或 馬和R 4合在一起为-CH 2-CH2-; R5是氣、卤素、羟基、氛基、C n烷基、C n卤素烷基、C n羟基烷基、C n烷氧基-C n烷基、 氨基-Cp4烷基、C i_4烷基-氨基-C H烷基、二（c i_4烷基）-氨基-C i_4烷基、C 2_4链烯基、C 2_4 炔基、CV4烷氧基或C i_4卤素烷氧基；或C 3_4环烷基，其中一个碳原子可被氧原子替代，其中 C3_4环烷基可直接或经由Cp2亚烷基连接，并且其中C 3_4环烷基可被卤素取代一次或一次以 上； R6、Rn、R17和R19各自独立地为卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C H烷基、C H卤素烷基、 CV4羟基烷基、C i_4烷氧基-C i_4烷基、氨基-C i_4烷基、C i_4烷基-氨基-C i_4烷基、二（c i_4烷 基）_氣基_(^_4烷基、C ^烷氧基、C i_4卤素烷氧基、C ^烷基氣基或> (C ^烷基）氣基； 或C3_6环烷基，其中一个碳原子可被氧原子替代，其中C 3_6环烷基可直接或经由Cp2亚 烷基连接，并且其中c3_6环烷基可被卤素取代一次或一次以上； 或在同一环原子处的两个R6、R11、R17或R 19-起为氧代； 或在同一环碳原子处的两个R6、R11、R17或R 19与所述碳原子一起形成C 3_6环烷基； R7、Rltl、1?13和R 16各自独立地为1?素、羟基、氨基、氰基、硝基、C η烷氧基、C n 素烷氧 基、(^_4烷基氣基或> (C ^烷基）氣基； 或C3_6环烷基，其中一个碳原子可被氧原子替代，其中C 3_6环烷基可直接或经由Cp2亚 烷基连接，并且其中c3_6环烷基可被卤素取代一次或一次以上； 或在同一碳原子处的两个R7、R1(l、1?13或R16-起为氧代； 或在同一碳原子处的两个R7、R1(l、R13或R16与所述碳原子一起形成C 3_6环烷基。
2.用作用于治疗由无义突变引起的疾病的药物的游离形式或药学上可接受的盐形式 的式（I)化合物，其是 其中
R1是五至六元单环饱和的或不饱和的非芳族环体系，其中所述环体系可以含有1至4 个选自氮、氧和硫的杂原子，并且其中所述环体系可被&取代一次或一次以上； 且 R2是可被R 7取代一次或一次以上的C 2_6烷基； 或1?2是-X「R8;_X「是-〇-、-S-或-N(R9) - ;R9是氢或C ^烷基；且R 8是可被R 1(!取代 一次或一次以上的Cp6烷基； 或R2是三至五元单环饱和的或不饱和的非芳族环体系，其中所述环体系可以含有1至 4个选自氮、氧和硫的杂原子，并且其中所述环体系可被R11取代一次或一次以上； 或 R1是
其中所述苯基环经由用星号标记的键连接； 每个R12独立地是氣、卤素、羟基、氣基、氛基、硝基、C n烷基、C 素烷基、C n羟基 烷基、Cp4烷氧基-C η烷基、氨基-C η烷基、C η烷基-氨基-C η烷基、二（C η烷基）-氨 基-Cp4烷基、C ^烷氧基、C i_4卤素烷氧基、C ^烷基氣基或> (C ^烷基）氣基；或C 3_6环烧 基，其中一个碳原子可被氧原子替代，其中c3_ 6环烷基可直接或经由C i_2亚烷基连接，并且 其中c3_6环烷基可被卤素取代一次或一次以上； 且 R2是可被R 13取代一次或一次以上的C 2_7烷基； 或尺2是-X 2-R14;_X 2-是-〇-、-S-或-N(R15) - ;R15是氢或C η烷基；且R 14是可被R 16取 代一次或一次以上的Cp6烷基； 或R2是三至五元单环饱和的或不饱和的非芳族环体系，其中所述环体系可以含有1至 4个选自氮、氧和硫的杂原子，并且其中所述环体系可被R17取代一次或一次以上； R3是氢或 _CH 2R18; R18是氢、C η烷基、C 2_6链烯基、C 3_6环烷基、C η烷氧基C η烷基、羟基C η烷基、或氨基 。卜3烷基； 且 &是氣、卤素、羟基、氣基、氛基、C n烷基、C 素烷基、C n羟基烷基、C n烷氧基-C n 烷基、氨基-Cp4烷基、C η烷基-氨基-C η烷基、二（C η烷基）-氨基-C η烷基、C η烷氧 基、Cp4卤素烷氧基、C ^烷基氣基或> (C ^烷基）氣基； 或三至七元单环芳族、饱和的或不饱和的非芳族环体系，其中所述环体系可以含有1 至4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述环体系可直接或经由Cp2亚烷基连接，并且其中 所述环体系可被R 19取代一次或一次以上；或 馬和R 4合在一起为-CH 2-CH2-; R5是氣、卤素、羟基、氛基、C η烷基、C 2_4链條基、C 2_4炔基或C η烷氧基；或C 3_4环烷基， 其中一个碳原子可被氧原子替代，其中c3_4环烷基可直接或经由Cp2亚烷基连接； R6、Rn、R17和R19各自独立地为卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C H烷基、C H卤素烷基、 CV4羟基烷基、C i_4烷氧基-C i_4烷基、氨基-C i_4烷基、C i_4烷基-氨基-C i_4烷基、二（c i_4烷 基）_氣基_(^_4烷基、C ^烷氧基、C i_4卤素烷氧基、C ^烷基氣基或> (C ^烷基）氣基； 或C3_6环烷基，其中一个碳原子可被氧原子替代，其中C 3_6环烷基可直接或经由Cp2亚 烷基连接，并且其中c3_6环烷基可被卤素取代一次或一次以上； 或在同一环原子处的两个R6、R11、R17或R 19-起为氧代； 或在同一环碳原子处的两个R6、R11、R17或R 19与所述碳原子一起形成C 3_6环烷基； R7、Rltl、1?13和R 16各自独立地为1?素、羟基、氨基、氰基、硝基、C η烷氧基、C n 素烷氧 基、(^_4烷基氣基或> (C ^烷基）氣基； 或C3_6环烷基，其中一个碳原子可被氧原子替代，其中C 3_6环烷基可直接或经由Cp2亚 烷基连接，并且其中c3_6环烷基可被卤素取代一次或一次以上； 或在同一碳原子处的两个R7、R1(l、1?13或R16-起为氧代； 或在