用于涂覆药物基质的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及涂覆药物基质的领域。具体地，本发明涉及涂覆药物基质的方法和制 备药物制剂的方法。
【背景技术】
[0002] 目前，许多片剂在被压制后涂覆。涂层用于通过表面的至少一个层来包围或涂覆 药物活性成分或药物。为了掩盖味道，或用于控释目的，涂层用于识别以改变活性剂的溶解 性质。涂层也可以被用来作为对抗大气应力（如湿度、紫外光和氧）的屏障以增加活性剂 的物理和化学稳定性。
[0003] 涂覆药物或医疗装置的各种方法是已知的。现代的片剂涂层是聚合物和多糖类 的，其中包括增塑剂和色素。药片涂覆过程是复杂的，并且除了所有必须精确控制以便确保 涂层材料的均匀分布的多个其它非喷雾相关的参数以外，还涉及多个参数，诸如喷雾模式、 液滴尺寸和喷嘴间距。
[0004] 现有技术公开了几种用于涂覆或包封药物的方法。W09002546公开了微囊包封的 药物，其是通过气相沉积处于包含活性药剂的芯周围的聚合物膜形成，以便提供有效的受 控释放活性。DE10307568公开了可用于制药工业中的膜，其具有通过利用蚀刻或激光产生 的开口涂覆膜而产生的减小的直径的微米或纳米孔。US 2010/0297251公开了一种使用气 相化学气相沉积法用受控的释放涂覆层（coating layer)来包封活性药剂的方法。所使用 的涂层材料是单体或含碳化合物，其在聚合之后产生可降解的或不可降解的聚合物或聚合 物膜。US2009/0186968公开了在附着于多孔金属基质的药物上的原子等离子体沉积的涂 层。该方法可适用于附着或粘附至支架表面的药物。
[0005] 制药工业具有降低成本和找到药物制造和药物递送的新途径的大的愿望。制备药 物制剂和药物剂型的现行方法是复杂的，涉及许多工艺步骤，需要特殊的添加剂或治疗并 且导致药物产品具有低的稳定性。另外，大多数的方法导致低的产品产率，部分是由于原始 材料对于工业操作条件和与涂覆工艺相关的许多技术困难的有限容差。特别具有挑战性的 是难溶性药物的溶解和受控的递送。毋庸置疑地，需要一种改善药物的处理技术和可加工 性的更有效的方法，该药物具有较差的流动性且缺乏压缩性。此外，仍需要开发制备可直接 加工成最终剂型的药物制剂的一个健全的工艺。
【发明内容】
[0006] 因此，本发明的目的是提供一种方法以解决上述问题。特别是，本发明的目的是提 供一种用于涂覆药物的有利方法，该方法改善了具有较差流动性和缺乏压缩性的药物的可 加工性。另外，本发明的目的是提供一种用于制备药物制剂的有效方法。
[0007] 本申请的目的是通过这样的方法来实现的，在该方法中一层保护性材料使用 ALD(原子层沉积）方法或其他相应技术施加在药物基质的表面上。本申请的目的进一步 通过制造药物制剂的方法实现的，其中药物基质首先通过ALD涂覆，形成涂覆的基质和赋 形剂的可选混合物，然后被加工成所需的剂型，其中使用了固体药物颗粒。本发明还涉及通 过该方法获得的药物制剂。此外，本申请的目的通过由单个（各个，individual)药物颗粒 构成的药物制剂来实现，其中每个单个颗粒包含活性药剂，并且其中每个单个颗粒（各个 颗粒）通过ALD法涂覆。本发明还涉及ALD法或其他相应技术在用于涂覆药物基质中的应 用。
[0008] 本发明的优选实施方式在从属权利要求中公开。
[0009] 本申请的发明人惊人地注意到，当在加工成固体剂型之前进行药物基质的涂覆 时，可以获得在药物制剂的制造过程中的显著改善。ALD涂覆层（涂层，coating layer)涂 覆单个药物颗粒，其允许获得由涂覆的单个颗粒（各个颗粒）构成的剂型，而没有任何使用 赋形剂，如填充剂、粘合剂、崩解剂或润滑剂的强制性需要。在将药物制剂的进一步加工成 合适的剂型过程中，这样的涂覆材料的性能相当好。
[0010] 本发明的方法的优点是使困难的、湿度敏感的、带电的药物基质可以被更容易地 加工。由该方法产生的涂层是薄的、致密的和光滑的；而且通过ALD沉积的涂覆层是无针孔 的且非常适形的。通过本发明的方法获得的药物制剂在内容物（content)方面是均匀的， 这确保了在每种剂型中递送相同的活性药物成分的剂量。另外，本发明的药物制剂对湿气、 氧气和光具有良好的保护。此外，利用单独定制的涂层可以克服较差的药物溶解性从而允 许在特定环境中的修改或持续释放。涂层材料的消耗低，并且因此涂层的成本可以被降低。 另外，该涂层组分减少了相关药剂或颗粒的剂量给药和给予。
[0011] 涂覆层的厚度可以通过改变涂层中分子层的数量来控制。在这种背景下，术语薄 层是指可具有在Inm到500 μπι之间的任何厚度的层，该厚度取决于药剂、药物成分和所需 的最终剂型。
[0012] 本发明的涂覆过程（方法）对工艺参数的微小变化是不敏感的，因此该方法的重 现性好。这样的均匀层不可能例如利用CVD法（化学气相沉积）或PVD (物理气相沉积） 法而设置在三维物体上，因为涂覆过程可能不会以如利用ALD法那些详细地被控制。CVD和 其他类似的方法也要求涂覆的物体必须转动以在三维物体的整个表面上提供涂覆材料。
[0013] 本发明的优点之一是能够单独地涂覆微米和纳米尺度的颗粒。由于电的、物理的 相互作用以及它们对聚集的自然倾向，纳米颗粒的加工是极其费力的。
[0014] 本发明的另一个优点是该过程是无溶剂的，这使得高度可溶以及高度不溶的药物 颗粒能够以干燥形式容易地被涂覆。本发明克服了使用具有水溶液的标准湿化学技术的困 难，其中使高度可溶性颗粒在被涂覆之前溶解，或者在加工期间使药物成分或药物物质变 成多晶型物。同样地，使用有机且有时有毒的溶剂和增塑剂应用于涂层是不需要的，因此， 消除了这些不期望的化合物的掺入的机会。
【具体实施方式】
[0015] 本发明涉及一种方法，其中在加工成最终剂型之前通过原子层沉积（ALD)或其它 相应的技术来涂敷药物基质，其中利用了固体药物颗粒。
[0016] 在本发明中，待涂覆的药物基质可以是任何活性药物基质、药物成分或它们的混 合物，其以固体形式且能够被沉积而不改变结构和失去效力。该药物基质可以含有一种或 多种活性药物物质（药物活性物质，active pharmaceutical substance)或药物成分。例 如，该基质可以是颗粒、微粒、小丸、片剂或粉末。优选地，其为颗粒。药物制剂是一种以特 定剂型给药的包括活性药物物质的药物组合物。
[0017] 如这里使用的术语"药物（药物的，pharmaceutical) "、"药物物质"、"治疗剂"或 "药物（药品）"，是指作为一个整体而药用给药的一种组合物或多种组合物。该术语是指具 有用于治愈、减轻、治疗或防止患者遭受的疾病或症状或病症的治疗效果的活性药物。
[0018] 待涂覆的药物基质也可以是生物分子、小分子或细胞。例如，该生物分子可以是 肽、多肽、寡核苷酸；核酸和基因。例如，小分子可以是核苷酸、氨基酸、糖、碳水化合物、脂质 和具有小于IOOkD的分子量的化合物。
[0019] 原子层沉积（ALD)是通常已知的涂覆方法，其中基质的表面经受至少第一和第二 气态前体的交替表面反应。一旦当基质的表面经受两种或所有的气态前体时，一个ALD循 环完成。每次基质的表面经受前体，在基质的表面上形成材料的单层。这些ALD-表面反应 通常基本上是饱和表面反应，这意味着当基质经受前体时在基质的表面上形成材料的仅一 个单层。ALD法的一个基本特征是表面反应的正形性（conformality)。这意味着，材料的 ALD生长层在所有的经受前体的表面上生长。因此，在所有表面上形成涂层。在本发明的上 下文中，术语原子层沉积也涵盖了原子层外延（ALE)和其他相应的涂覆方法，其中，材料生 长是基于至少两种气态前体的连续基本自限制的表面反应。
[0020] 一种相应的涂覆方法是分子层沉积（MLD)。MLD也是基于顺序的、自限制的表面反 应。然而，有机的且可以含有无机成分的"分子"片段在MLD期间被沉积。可以使用逐步缩 合反应来实现纯有机聚合物MLD膜的沉积。杂化有机-无机膜可以通过简单地混合有机和 无机反应物来沉积。
[0021] 在一个ALD循环（周期，cycle)期间仅一个原子层在基质的表面上产生。这种自 控制的生长模式有利于几大优势。该膜的厚度可以通过控制反应循环的数目以简单的方式 来控制，因此能够实现亚纳米薄层的可控生长。前体形成具有大面积的均匀性和一致性的 化学计量的膜，即使在具有畸形的复杂表面上和在颗粒上。逐层生长允许在每一步骤之后 突然改变材料。这给出了沉积多组分膜的可能性，所