使用e-选择素拮抗剂动员造血细胞的化合物、组合物和方法
【专利说明】使用E-选择素括抗剂动员造血细胞的化合物、组合物和方 法
[0001] 相关申请的引用
[0002] 本申请依据美国法典35U. S. C. § 119 (e)要求2012年12月7日提交的第 61/734, 924号美国临时申请和2013年3月14日提交的第61/784, 206号美国临时申请的 权益，其申请以它们的整体内容通过引用并入本文。
[0003] 背景
技术领域
[0004] 本文描述了为E-选择素拮抗剂并且可用作治疗剂的试剂及其组合物。描述了使 用本文描述的E-选择素拮抗剂从骨髓动员细胞的方法。
[0005] 相关抟术的描沐
[0006] 自体造血干细胞移植（HSCT)是许多恶性血液和淋巴疾病的潜在治愈性治 疗方法。造血干细胞（HSC)可从血液或骨髓中采集并且可用于重建造血。最近研 宄证实与骨髓HSC相比，再灌输自体动员的外周血干细胞具有临床优势（参见例如， Lemoli 等人，Haematologica(血液病学）93:321-324(2008) ;Gratwohl 等人，Blood(血 液）100:2374-86 (2002))。细胞因子、粒细胞集落刺激因子（G-CSF)已经成为主要用于HSC 动员的临床使用的试剂。最近，为了该目的已经单独或与G-CSF-起给予趋化因子（C-X-C 基序）受体4 (CXCR4)拮抗剂、AMD3100 (也称为普乐沙福）。
[0007] 并非所有使用G-CSF治疗的患者都具有外周血干细胞的成功动员：高达25%的患 者患有淋巴瘤、多发性骨髓瘤或急性白血病，并且在10-20%的正常志愿者中，其都需要长 期的 aphereses(参见例如，Pelus, Curr. Opin. Hematol. 15:285-92(2008)和其中引用的参 考文献）。目前正在进行研宄以识别单独地或结合G-CSF使用以减少多剂量需要和改善长 期生活质量的另外的试剂。
[0008] 因此，本领域仍亟需识别高度有效、无毒和比较便宜的用于动员外周血干细胞的 治疗剂。
[0009] 简述
[0010] 简略地，本文提供了作为E-选择素拮抗剂的试剂、包含所述试剂的组合物和使用 所述试剂的方法。这些试剂用于动员来自骨髓的细胞，包括诸如造血干细胞和祖细胞的造 血细胞和诸如粒细胞（包括中性粒细胞）的白细胞。在其他实施方案中，所述细胞为诸如 恶性肿瘤细胞或血液肿瘤细胞的肿瘤细胞。可用于这些方法的糖模拟物化合物为本文描述 的E-选择素拮抗剂。
[0011] 在一个实施方案中，实施方案I，提供了用于从个体的骨髓动员细胞的方法，其包 括给予所述个体具有下列通式（I)的化合物或其药物可接受的盐、异构体、互变异构体、水 合物或溶剂化物（其为作为E-选择素拮抗剂的糖模拟物化合物）：
[0012]
【主权项】
1. 从个体的骨髓动员细胞的方法，其包括给予所述个体包含药物可接受的赋形剂和具 有通式（I)结构的化合物或其药物可接受的盐、异构体、互变异构体、水合物或溶剂化物的 组合物：
其中： #为C rc8烷基、C 2-c8烯基、C 2-c8炔基、C i-Q卤代烷基、C 2-c8卤代烯基或C 2-c8卤代炔 基； R2为 H、C「C8烷基、-c( = C^MKCDhNHp-C^ = 0)0Y，其中 Y 为 C「C4烷基、C2-C4烯 基或C2-C4炔基，或非糖模拟物部分或连接子-非糖模拟物部分，其中所述非糖模拟物部分 选自聚乙二醇、噻唑基和色烯基； 妒为C「c8烷基、C 2-c8烯基、C 2-c8炔基、C「c8卤代烷基、C 2-c8卤代烯基、C 2-c8卤代炔 基或环丙基； R4为-OH或-NZ 1Z2,其中Z1和Z 2各自独立地为H、C「C8烷基、C 2-C8烯基、C 2-C8炔基、 C1-C8卤代烷基、C 2-c8卤代烯基或C 2-(：8卤代炔基，或其中Z 1和Z 2结合以形成环； R5为C 3-(：8环烷基； R6为-OH、C ^C8烷基、C 2-C8烯基、C 2-C8炔基、C ^C8卤代烷基、C 2-C8卤代烯基或C 2-C8卤 代炔基； R7为-CH 2〇H、C1-C8烷基、C 2-C8烯基、C 2-C8炔基、C「C8卤代烷基、C 2-C8卤代烯基或C 2-C8 卤代炔基；以及 尺8为C rc8烷基、C 2-c8烯基、C 2-c8炔基、C i-Q卤代烷基、C 2-c8卤代烯基或C 2-c8卤代炔 基。
2. 如权利要求1所述的方法，其中（a) R \ R3、R6、R7和R 8中的至少一个为C i-Q卤代烷 基；(b) R3、R6、R7和R8中的至少一个为C「C 8卤代烷基；（c) R \ R3、R6、R7和R8中的至少两个 为C 1-C8卤代烷基；（d) R2为连接子-非糖模拟物部分；或（e) R ^R'R6、R7和R8中的至少一 个为C1-C 8-代烷基，且R 2为连接子-非糖模拟物部分。
3. 如权利要求1或2所述的方法，其中各个C「C8卤代烷基独立地选自-CH2XXH2-(CH 2) "1-〇12父、〇^2、-〇12-(〇1 2)111-〇^2、-〇父3和-〇12-(〇1 2)"1-〇父3，其中111为0-6且父为卩、(：1、&'或1。
4. 如权利要求3所述的方法，其中至少一个X为F。
5. 如权利要求3所述的方法，其中至少一个C ^C8卤代烷基为-CH 2X、-〇^2或-CX 3。
6. 如权利要求5所述的方法，其中X为F。
7. 如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中R4为-OH或-NZ 1Z2,其中Z1和Z 2各自为 C1-C8烷基。
8. 如权利要求7所述的方法，其中Z 1和Z 2各自为-CH 3。
9. 如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中R7为-CH WHX1-CiJI基、C「C8卤代烷基。
10. 如权利要求9所述的方法，其中R 7为-CH 20H或-CHF2。
11. 如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中R 3为C i-Qjl基、C 代烷基或环 丙基。
12. 如权利要求11所述的方法，其中R 3为甲基或三氟甲基。
13. 如权利要求1-12中任一项所述的方法，其中R8为C i-Qjl基或C 代烷基。
14. 如权利要求13所述的方法，其中R8为甲基或三氟甲基。
15. 如权利要求1-14中任一项所述的方法，其中R6为-OH。
16. 如权利要求1-15中任一项所述的方法，其中R 5为环己基。
17. 如权利要求1-16中任一项所述的方法，其中R ^ C i-Qjl基或C ^旧代烷基。
18. 如权利要求17所述的方法，其中R 1为乙基或-CHF 2。
19. 如权利要求1-18中任一项所述的方法，其中所述通式（I)化合物具有通式（Ia)结 构：
其中#为C i-Qjl基或C ^C8卤代烷基； R2为H、C「C8烷基、-C( = =0)0Y，其中Y为C1-C4烷基，或非糖模 拟物部分或连接子-非糖模拟物部分，其中所述非糖模拟物部分选自聚乙二醇、噻唑基和 色條基； 妒为C i-Q烷基、C i-Q卤代烷基或环丙基； R4为-OH或-NZ 1Z2，其中Z1和Z 2各自独立地为H或C rC8烷基； R7为-CH 2〇H、C1-C8烷基、C代烷基，且 尺8为C rC8烷基或C rC8卤代烷基。
20. 如权利要求19所述的方法，其中卤素为F。 21 ·如权利要求 19 或 20 所述的方法，其中 R1为-CH 3、-CH2CH3、-CH2F、-CHF 2、-CF3、-CH2CH 2F、-〇12(：册2或-CH 2CF3。
22. 如权利要求19-21中任一项所述的方法，其中R 3为-CH 3、-CH2F、-(：册2或-CF 3。
23. 如权利要求19-22中任一项所述的方法，其中R4为-OH或-N(CH3)2。
24. 如权利要求19-23中任一项所述的方法，其中R7为-CH 20H、-CH3、-CH2F、-CHF2 或-CF3。
25. 如权利要求19-24中任一项所述的方法，其中R8为-CH 3、-CH2F、-(：册2或-CF 3。
26. 如权利要求1-25中任一项所述的方法，其中R 2为连接子-非糖模拟物部分，且其 中所述非糖模拟物部分包含聚乙二醇。
27. 如权利要求26所述的方法，其中所述通式（I)化合物具有通式（Ib)或通式（Ic) 之一：
其中η为1至100。
28. 如权利要求27所述的方法，其中η为4、8、12、16、20、24或28。
29. 如权利要求27或28所述的方法，其中所述化合物具有下列式之一：
30. 如权利要求27或28所述的方法，其中所述化合物具有下列式之一：
31. 如权利要求1-20中任一项所述的方法，其中R 2为连接子-非糖模拟物部分，且所 述化合物具有下列式之一：
32. 如权利要求1或19所述的方法，其中所述通式（I)化合物具有下列通式（Id)、 (Ie)、（If)、（Ig)、（Ih)、（Ii)、（Ij)或（Ik)之一：
33. 如权利要求32所述的方法，其中R2为连接子-非糖模拟物部分，且所述非糖模拟 物部分包含聚乙二醇。
34. 如权利要求1所述的方法，其中所述通式（I)化合物具有下列式之一：
/-NU r\
35. 从个体的骨髓动员细胞的方法，其包括给予所述个体包含药物可接受的赋形剂和 能够竞争性抑制权利要求1-34中任一项所定义的化合物与E-选择素的结合的试剂的药物 组合物，其中所述试剂为抗体、多肽、肽或适配子。
36. 如权利要求35所述的方法，其中所述试剂能够抑制具有下列结构的化合物的结 合：
其中 η = 1-100。
37. 如权利要求36所述的方法，其中η = 4、8、12、16、20、24或28。
38. 如权利要求1-37中任一项所述的方法，其中所述细胞为造血细胞。
39. 如权利要求38所述的方法，其中所述造血细胞为造血干细胞和造血祖细胞。
40. 如权利要求38所述的方法，其中所述造血细胞为成熟白细胞。
41. 如权利要求1-37中任一项所述的方法，其中所述细胞为肿瘤细胞。
42. 如权利要求41所述的方法，其中所述肿瘤细胞为血液肿瘤细胞。
43. 如权利要求41所述的方法，其中所述肿瘤细胞为恶性细胞。
【专利摘要】本文提供了使用E-选择素拮抗剂用于从骨髓动员细胞的方法，所述细胞如造血细胞、造血干细胞和祖细胞、白细胞和恶性细胞，以及造血肿瘤细胞。更具体地，提供了使用包括例如，糖模拟物化合物、抗体、适配子和肽类的E-选择素拮抗剂用于将细胞从骨髓动员至外周血管和组织的方法。
【IPC分类】A61K31-7034, A61P35-00
【公开号】CN104837492
【申请号】CN201380063752
【发明人】约翰·L·麦格纳尼
【申请人】糖模拟物有限公司
【公开日】2015年8月12日
【申请日】2013年12月5日
【公告号】CA2891514A1, WO2014089269A1