肺部疾病的治疗的制作方法
【专利说明】肺部疾病的治疗 相关申请的夺叉引用
[0001] 本申请要求2012年11月28日提交的美国申请第61/730, 749号的优先权和权益， 将其全部内容通过引用结合在此。 发明背景
[0002] 肺部疾病，通常称为肺病，在美国代表第三大死亡原因。最常诊断的肺部疾病包括 肺气肿、哮喘、肺炎、肺结核、肺高血压以及肺癌。肺高血压是一种慢性及进行性的疾病。肺 高血压中的关键病理性变化是小肺动脉的重塑，其特征在于内膜、中膜以及外膜的增厚。肺 部微血管床的进行性变窄和血管阻力的后续增大降低其输送血液的能力并且造成压力增 大。随时间推移，增大的压力诱导右心室（RV)的适应性肥大并且最终引起心力衰竭并且导 致患者死亡。
[0003] 肺高血压可以由包括以下各项的因素的组合引起：自体免疫疾病（如硬皮病和类 风湿性关节炎）、心脏先天缺陷、肺中有血块（肺栓塞）、充血性心力衰竭、心脏瓣膜疾病、 HIV感染、血液中长时间低氧水平、肺病（如COPD和肺纤维化）、不同药物和物质滥用和/ 或阻塞性睡眠呼吸暂停。尽管肺高血压的确切病理生理学仍未知，但对于炎症以及先天性 和适应性免疫的激活在肺高血压的发展和进展中的关键作用，存在越来越多的证据（普莱 斯（Price)等人，《胸》（Chest) 2012, 141:210-221)。
[0004] 已经开发数种治疗剂用于对肺高血压进行医疗管理，包括前列腺素类、内皮素受 体拮抗剂、磷酸二酯酶5型抑制剂、可溶鸟苷酸环化酶刺激剂以及两种TOE5抑制剂他达 拉非和西地那非。氧化氮（NO)是用于肺动脉中的平滑肌细胞的一种有效松弛剂，通过环 GMP(cGMP)发挥其活性。细胞内cGMP水平取决于多种磷酸二酯酶（TOE)的激活，在这些磷 酸二酯酶之中Η)Ε5是肺循环中的最丰富地表达的同功异型物。
[0005] 急性肺损伤（ALI)和其更严重的形式急性呼吸窘迫综合症（ARDS)的特征在于定 位于肺的气隙和肺实质的一种急性发炎应答。ALI和ARDS是急性呼吸衰竭的主要原因，并 且与重病患者中的高发病率和死亡率相关。ARDS可以在美国大小的一个国家造成36, 000 例死亡/年。尽管ALI和ARDS患者管理（如肺保护性通气）有所进步，但仍存在对于有效 治疗的需要。
[0006] 类法尼醇X受体（FXR)是在不同器官（包括脂肪组织、肝脏、肾脏、肾上腺、肠道 以及血管床）中高度表达的核受体超家族的一个成员（列斐伏尔（Lefebvre)，《生理学评 论》（Physiol. Rev. )2009)。通过增加 NO产生并且减少新生内膜增生和血管炎症，FXR信 号传导调节数种代谢途径，调控甘油三酯、胆固醇、葡萄糖以及能量稳态，并且可能影响动 脉粥样硬化的发病机制（列斐伏尔，《生理学评论》2009)。FXR还在大鼠肺动脉内皮细胞 (EC)中表达（何 F. (He, F.)等人，《循环研宄》(Circulation Research) 2006, 98:192-199)。 EC中的FXR的激活导致内皮素（ET)-U-种有效血管收缩物质）表达的下调。血管EC 中的ET-I表达的操纵可以适用于控制肺高血压。此外，FXR激活抑制肺中的炎症并且促 进损伤后的肺修复。FXR基因敲除小鼠在由脂多糖治疗诱导的急性肺损伤之后展示出肺 中的炎症增加和缺陷性肺再生。在体外，FXR激活显示出抑制P选择素的表达并且诱导 Foxm Ib表达。这些效应一起用以在一个发炎小鼠模型中减小肺的通透性，抑制白细胞从 循环中移动到发炎的组织中，并且促进肺修复（张 L. (Zhang，L.)，《分子内分泌学》（Mol. Endocrinol. )2012,26(1) :27-36)。在肺纤维化小鼠模型中观察到类似结果（周（Zhou)等 人，2013, 761-65)。这些结果支持了 FXR或其激动剂抑制肺损伤并且促进肺修复以便治疗 炎症诱导的肺损伤的潜在能力。
[0007] 因为当前治疗对于改善罹患肺部疾病（如肺高血压）的患者的存活是低效的，所 以迫切地需要替代性疗法。本发明解决了此类需要。 附图简要说明
[0008] 图1是一幅图，示出对Dahl盐敏感（DSS)大鼠执行血压、尿液以及血液分析的研 宄概述和时程。DSS大鼠包括四个组（参见实例4,在此称为"DSS研宄大鼠"）。
[0009] 图2是一幅图，指示DSS研宄大鼠的体重（克）对比时间（周）。
[0010] 图3是一幅图，指示DSS研宄大鼠的存活率（％)对比时间（周）。
[0011] 图4是一幅图，指示DSS研宄大鼠的心率（bpm)对比时间（周）。
[0012] 图5是一幅图，指示DSS研宄大鼠的收缩血压（SBP ;mmHg)对比时间（周）。
[0013] 图6A是一幅图，指示DSS研宄大鼠的体重（BW)的心脏质量％。
[0014] 图6B是一幅图，指示DSS研宄大鼠的BW的肺脏质量％。
[0015] 图6C是一幅图，指示DSS研宄大鼠的BW的肾脏质量％。
[0016] 图7是一幅图，指示DSS研宄大鼠中在葡萄糖耐量测试（GTT)期间随时间（min) 的空腹血糖浓度（mg/dL)。
[0017] 图8是一幅图，指示DSS研宄大鼠中在GTT期间随时间（min)的空腹血浆胰岛素 浓度（ng/mL)。
[0018] 图9是一幅直方图，使用胰岛素抗性（IR)指数指示DSS研宄大鼠中的胰岛素敏感 性。
[0019] 图IOA是一幅图，指示DSS研宄大鼠的尿白蛋白（mg/天）。
[0020] 图IOB是一幅图，指示DSS研宄大鼠的尿白蛋白与肌酸酐比（UACR)。
[0021] 图IlA是一幅图，指示DSS研宄大鼠随时间（周）的血清ADMA水平（μmol/L)。
[0022] 图IlB是一幅图，指示DSS研宄大鼠随时间（周）的尿ADM水平（nmol/身体）。
[0023] 图IlC是一幅图，指示DSS研宄大鼠随时间（周）的血清NO水平（μ mol/L)。
[0024] 图IlD是一幅图，指示DSS研宄大鼠随时间（周）的尿NO水平（nmol/身体）。
[0025] 图12是一幅图，指示每一处理组的DSS研宄大鼠在动物处死之后的右心室肥大 (RVH)程度。
[0026] 图13A-D是在第7天由对照组（A)、野百合碱处理组（B)、野百合碱加奥贝胆酸 (OCA)处理组（C)以及野百合碱加他达拉非处理组（D)获取的苏木精-曙红染色的肺切片 的20X放大图像。长箭头指示血管腔，并且短箭头指示血管壁。
[0027] 图13E是一幅直方图，指示如与对照组大鼠的肺