具有优化的生物药效率的甾类激素与羟丙基-β-环糊精的口服水溶液的制作方法
【专利说明】具有优化的生物药效率的甾类激素与羟丙基-β -环糊精 的口服水溶液
[0001] 说明书
技术领域
[0002] 本发明涉及甾类激素的口服制剂领域。描述了特别研宄用于口服孕酮或睾酮的水 溶液，包括与具有高纯度的特定的环糊精衍生物络合的该激素。 现有技术
[0003] 孕酮是由卵巢（排卵后在黄体中）、由肾上腺和在孕期由胎盘生成的甾类激素。在 女性中，在月经周期的前一半时间（排卵前的阶段）内，孕酮水平相对较低，在排卵后增高， 由于在该周期的第二阶段（称作黄体期或孕酮期）的过程中的黄体而保持较高。
[0004] 高血孕酮水平会产生适于卵细胞受精及其在子宫内膜内部筑巢（nesting)的条 件，这种情况发出妊娠开始的信号。在妊娠过程中，孕酮似乎减少了母体免疫响应，使身体 接受妊娠。在分娩之后孕酮水平的正常降低激发乳汁的生成。如果没有发生妊娠，孕酮水 平的降低会导致月经。如果没有发生排卵且黄体没有发育，那么孕酮水平能够较低并导致 机能障碍性子宫出血。绝经期女性具有较低的孕酮水平，而成年男性具有类似于月经周期 的卵泡期的女性类似的该激素水平。
[0005] 就生殖来说，在受精过程中，孕酮会影响精子通过女性生殖管的移动。
[0006] 在治疗水平上，孕酮用于治疗不同病状，例如子宫内膜增生、经前综合症、治疗绝 经期整装以及在女性不孕的情况下，在人工受孕的方案中，在需要维持黄体期时能够服用 其。
[0007] 睾酮是主要由睾丸的睾丸间质细胞生成且少部分由肾上腺皮质生成的男性甾类 激素。其也存在与女性中作为雌激素合成的中间产物。在男性中，其具有发育性器官（睾 丸和所有生殖器官的差别）和第二性征（例如胡须、体毛分布、声音音调和肌肉组织）的作 用。睾酮在青春期还起到骨骼发育、限制长骨拉伸并由此防止四肢过度生长的作用。
[0008] 在成人中，睾酮水平在生育力、活力和健康中具有基础作用（尤其用作对例如高 血压和糖尿病的代谢疾病的防护）。睾酮有助于确保生育力，因为其作用于睾丸中精子的成 熟。其影响生成的精子的数量和质量，还影响输精管和前列腺。睾酮还调节性欲、勃起和性 满足，使性欲与实际性交同步，调节阴茎勃起的开始和结束。性欲的缺乏通常与睾酮机能障 碍有关。其在绝经期后减少之后，这对于女性性欲也是显著的。如果其水平存在变化，睾酮 在药理上用于男性和女性。
[0009] 在治疗领域中，睾酮用于治疗不同的病状，例如治疗机能减退的性欲障碍以及用 于治疗男性性腺机能减退（原发性和继发性的）。
[0010] 两种激素都属于BCS分类中的第II种，具有低溶解度和高渗透性。其较低的口服 生物药效率是由以下协同因素造成的：以通过肠障碍的吸收速度和吸收量为条件的非常低 的水溶性；在肠胃道中显著的系统前代谢；肝首过效应。达到适合血浆水平的需要使得对 于两种激素都优选以完全或部分排除肠胃道的方式给药（即肠道外给药、阴道给药、直肠 给药、舌下给药和含服）。然而需要强调口服是与上述其他方式相比患者优选的选择，尤其 是如果长期治疗时。因此留类激素的口服生物药效率的提高目前是先进制剂研宄的主题。 [0011] 在市场上包含孕酮的口服制剂中，该激素低水溶性以及肠胃和肝系统前代谢的问 题导致与其他给药方法（例如含服/舌下方法）相比血浆水平较低；例如Martindale (1999 年第32版本）的"药物参考大全（The complete drug reference)"第1460页指出孕酮 具有较短的排泄半衰期，且在用口腔给药时会进行大范围的首过肝代谢；口服生物药效率 非常低，尽管可以通过在油性裁剂中服用以及通过微粉化而略微提高：也参见Curr. ODin. Investig. Drugs，2003年10月4(10) ;1213_9,其报道了由于快速的首过代谢和短的半衰 期，睾酮的口服是不可行的。在一些情况中通过将该激素的微粉化粉末分散在油相中解决 了溶解性差的问题（例如Prometrium)。然而，临床药物动力学研宄强调这种制剂的给药确 保比用本发明的制剂对象得到的低得多的血浆孕酮水平，在本说明书的剩余部分将更详细 描述。
[0012] 另一方面，在睾酮的情况中，在市场上可获得在睾酮十一酸酯的软胶囊中的口服 制剂。该酯通过肠内淋巴系统被吸收并输送到体循环中，确保了适度的系统暴露，同时避免 了肝首过代谢。此外，这种制剂还导致该激素的化学改性并使该酯化分子循环，其需要被水 解以能够恢复该激素的药理学有效形式。
[0013] 与环糊精的络合通常用于提高非常难溶的活性物质的溶解度。环糊精（CD)是由 淀粉制备的，包括一族由6、7或8个D-(+)吡喃型葡萄糖单体彼此以α，1-4糖苷键连接且 闭合在环中形成的环状低聚糖。三维的环糊精具有中空截锥状结构，且基于6、7或8的单体 数量，其被称作α ( α⑶）、β ( β⑶）或γ⑶（γ⑶）。这三种⑶种类彼此环尺寸不同，因此 其空腔也不同。羟基位于外边缘上，而在空腔中仅有氢原子和氧桥。这确保该中心空腔具 有疏水性质，而特征在于存在羟基的外部部分具有高亲水性。其特定结构使得可以将疏水 分子接收在空腔内部，使其可溶于水中。已经通过在羟基的2、3和6位进行化学改性提供 烷基-醚或引入新的官能团而提高了 CD的溶解度。在化学改性环糊精中，羟丙基-β -环 糊精（HP β⑶）广泛用于药物领域中。
[0014] 与环糊精的络合也已经用于提高甾类激素的溶解度。本申请人的专利 US2006/0058262 和 Zoppetti 等，J. Incl. Phenom. Macrocycl. Chem.，2007, 57 第 283-288 页 提出了可注射的孕酮制剂，从考虑口服不能实现适合的孕酮血浆水平开始，在这些文献中 提出的高稳定性可注射制剂包括孕酮（Prg)与羟丙基-β-环糊精（HP β⑶）的络合物，包 含低于0. 1% ρ/ρ的未取代β-环糊精的量，该肠胃外给药使得可以在短时间内获得适合 的血衆水平，避免了肝首过效应。综述文章 Szente等，Advanced Drug Delivery Reviews， 36,199第17-28页提出了净化HP β⑶的困难并指出非取代β⑶在HP β⑶中的含量应当 少于0· 1 % ;其另外提及了两种商业HP β CD产品（Encapsin?和1\^〇丨6(；11_丨5〇丨@)，在网上 也有描述。
[0015] Pitha等的专利4,727,064和US 4,596,795、本申请人的专利申请 US2010/0240631 A1、专利申请US 2006/0008420要求保护通过口腔、舌下或鼻部给药的包 括甾类激素与环糊精的包含络合物的组合物：这些给药方法特征在于快速吸收到循环中而 没有肝首过的缺点，导致实现了适合的激素血浆浓度：例如，基于US 4, 596, 795, IOOmg舌 下剂量的（Cmax)估算为约50ng/mL ;US 4, 596, 795通报该激素与羟丙基-β -环糊精结合口 服是非活性的，因为这种给药方法将药物暴露于快速的肝失活；其还指出从口腔中有效吸 收取决于从溶液到口腔组织的无阻碍转移。
[0016] 公开文献Fini 等，Pharmaceutical Research，25 (9)，2008 第 2030-2040 页提供了 HP β⑶/孕酮固体颗粒的ATR拉曼和分形表征；公开文献Pitha等，International Journal of Pharmaceutics，80,1992第243-251页公开了乙醇对HP β CD/睾酮络合物形成的影响； 在这两篇参考文献中都使用2/1比例的HP β CD/激素实现留类药物的溶解。
[0017] 而且已知与环糊精形成络合物尽管提高了非常难溶的药物的溶解性，但本身 不能确保高吸收到循环中；事实上，尽管其具有的溶解性，但这些络合物基本上不能被 肠胃粘液吸收：例如口服的羟丙基-β-环糊精仅被吸收约5% (Gould等，Food Chem， Toxicol. 43 (2005) 1451-1459)。公开文献 Habon 等，Pharmazie 39,（1984) Η· 12 第 830-834 页公开了与环糊精络合的药物的跨粘膜吸收需要解络步骤，通过该步骤药物可被吸收；特 别地，与环糊精的络合物的稳定性越高（该络合物的形成常数越高），解络速率就越低，因 此使药物可被吸收的速率也就越低。在上面引用的公开文献Zoppetti等，2007中研宄了 HP0CD和留类激素的络合动力学的研宄：该公开文献特别描述了 HP0CD :孕酮2 : 1的 络合物具有高形成常数K2 : 111473. 7ΠΓ1，即非常稳定，ΗΡβ⑶：孕酮I : 1的络合物具 有较低的形成常数K1 : 1= 3478. ΟπΓ1，因此离解更容易得多。
[0018] 而且，环糊精相对于激素的相对量作为限制吸收的一个因素，如Dahan Α.等 的公开文献"在使用环糊精作为药物增溶剂中溶解性-渗透性的相互作用：机械模 型和孕酉同应用(The soIubiIity-PermeabiIity Interplay in Using Cycloextrins as Pharmaceutical Solubilizers ：Mechanistic Modeling and Application to Progesterone) "，J. Pharm. Sci.，99,6,（2010)中强调的那样；该公开文献涉及随着HP βΟ) 浓度的提高HP β CD和Prg的络合物在老