鼠活体肠内渗透速率以及在两个模型PAMPA和 Caco-2中的活体模拟。从该研宄中得出结论：当HP β CD浓度升高时，孕酮的渗透性降低。
[0019] 总而言之，直至目前，改善孕酮/睾酮的溶解性（对渗透有害）的努力被限制到涉 及高渗透性阻碍（例如舌下/ 口腔途径）、无阻碍（肠胃外途径）的给药途径，所有都避免 肝首过失活；而对于特征在于更复杂的吸收问题和进行肝首过代谢的给药途径（特别是口 服给药），没有预期有效的解决方案。
[0020] 本发明响应于迄今为止非常令人不满的对适用于患者更喜欢的口服的新制剂需 求，该新制剂具有高生物药效率，特别是具有高溶解度、在肠胃水平的高吸收率和给药激素 降低的系统前代谢。
[0021] 发明概沐
[0022] 本发明的对象是用于口服孕酮或睾酮的药物组合物，其中该激素以特定的摩尔比 范围与具有特定纯度的羟丙基环糊精络合。本申请人确实惊奇地发现当在以下摩尔 比内络合
[0023] a) (HP β CD :孕酮）：包括在 L 7 : 1-2. 4 : 1 之间；或
[0024] b) (ΗΡβΟ):睾酮）：包括在 1.7 : 1-3.0 : 1 之间，
[0025] 且其中HP β⑶包含少于0. 3 %的未取代β-环糊精时，该前述留类激素产生特 别适于口服该留类激素的水溶液，其特征在于优良地吸收到循环中以及该激素以活性形 式的高血液浓度。特别地，本发明的络合物尽管较不倾向于释放自由渗透形式的络合物 (与 1 : ΙΗΡβΟ):激素比的络合物相比，参见 J Incl Phenom Macrocyl Chem，2007-57: 283-288)，但未曾预期地发现其有效促进了孕酮/睾酮的跨膜吸收。而且，其对肝代谢具有 未曾预期的防护作用。这些作用共同使得这些激素在通过口服途径给药时可以实现高效的 治疗。本发明人进行的口服生物药效率研宄显示本发明的口服制剂获得可与通过口腔给药 得到的那些相比的孕酮/尿痛血浆浓度，且与在口服目前市场上的激素制剂（例如孕酮制 剂Prometrium? )或激素药物前体（例如睾酮^^一酸酯Andriol? )之后实现的那些相 比时显著更高。而且，本发明的口服制剂显示在给药之后观察到血浆浓度的个体间差异较 低。最后，由于其在储存过程中的高稳定性，本发明的制剂能够作为即用型制剂制备并提供 给使用者，与固体形式相比由于预见不需冷冻干燥的事实而容易服用且价格更低。
[0026] 附图简沐
[0027] 图1 :具有不同的ΗΡβ⑶：Prg摩尔比的溶液在37°C在人肝微粒体中培育之后的 未改性孕酮（未代谢的）随时间的百分比。
[0028] 图2 :孕酮通过人造硅酮膜的渗透曲线。在32mg/g的孕酮浓度试验了特征在于不 同ΗΡβ⑶：Prg摩尔比的不同溶液。
[0029] 图3 :孕酮通过人造硅酮膜的渗透曲线。在20mg/g的孕酮浓度试验了特征在于不 同的ΗΡβ⑶：Prg摩尔比的不同溶液。
[0030] 图4 :具有不同的ΗΡβ⑶：Tst摩尔比的溶液在37°C在人肝微粒体中培育之后的 未改性睾酮（未代谢的）随时间的百分比。。
[0031] 图5 :睾酮通过人造硅酮膜的渗透曲线。在20mg/g的睾酮浓度试验了特征在于不 同的ΗΡβ⑶：Tst摩尔比的不同溶液。
[0032] 图6 :睾酮通过人造硅酮膜的渗透曲线。在35mg/g的睾酮浓度试验了特征在于不 同的ΗΡβ⑶：Tst摩尔比的不同溶液。
[0033] 图7 :在口服羟丙基-β -环糊精与Prg以2 : 1的摩尔比的溶液和市场上存在的 口服制剂（Prometrium)之后健康患者中孕酮的血衆药物动力学对比曲线。
[0034] 图8 :在口服羟丙基-β -环糊精与睾酮以2 : 1或3 : 1的摩尔比的溶液和市场 上存在的睾酮酯制剂（Andriol)之后健康患者中睾酮的血浆药物动力学对比曲线。
[0035] 图9 :图2数据的复制，显示配制为HP β⑶：孕酮水溶液的孕酮32mg/g的平均渗 透流速作为摩尔比增大的函数。
[0036] 图10 :图3数据的复制，显示配制为HP β⑶：孕酮水溶液的孕酮20mg/g的平均 渗透流速作为摩尔比增大的函数。
[0037] 发明详沐
[0038] 本发明中所用的甾类激素是孕酮（Prg)、睾酮（Tst)及其衍生物。
[0039] 使用的羟丙基-β -环糊精（HP β CD)包含相对于该HP β CD少于0. 3wt %的残余的 未取代β -环糊精。获得具有该低杂质水平的HP β⑶的方法例如描述在US 2006/0058262 中。借助于其获得的本发明的络合物得到在室温至少24个月的稳定溶液。
[0040] 在本发明的络合物中，HP β CD与孕酮或睾酮之间的摩尔比能够如下变化：
[0041] a) (ΗΡβΟ):孕酮）：包括在 1.7 : 1-2.4 : 1之间；优选在 1.9 : 1-2. I : 1之 间，最优选约2 : 1;或
[0042] b) (ΗΡβΟ):睾酮）：包括在 L 7 : 1-3. 0 : 1 之间，优选在 L 9 : 1-2. I : 1 之 间，最优选约2 : 1。
[0043] ⑴因此本发明涉及用于口服甾类激素的药物组合物，包括如上段（a)或（b)中所 述的羟丙基-β -环糊精（HP β⑶）的络合物。
[0044] (ii)本发明进一步涉及用于治疗需要孕酮或睾酮治疗的疾病的口服药物组合物， 其包括如上段（a)或（b)中所述的羟丙基-β-环糊精（HP β⑶）的络合物。
[0045] (iii)本发明进一步涉及如上段（a)或（b)中所述的轻丙基-β -环糊精（HP β CD) 的络合物用于制备用于治疗需要孕酮或睾酮治疗的疾病的口服药物组合物的用途。
[0046] (iv)本发明进一步包括改进可口服的/ 口服的孕酮或睾酮的生物药效率的方 法，其特征在于将该孕酮或睾酮配制成如上段（a)或（b)中所述的羟丙基-β-环糊精 (HP β⑶）的络合物。
[0047] 本发明进一步包括上段（i)-(iv)中所列的组合物、用途和方法，其特征在于该络 合物不通过除口服途径之外的途径给药。
[0048] 本发明进一步包括上段（i)-(iv)中所列的组合物、用途和方法，其特征在于该 口服药物组合物配制成一个或多个剂量单位，作为非络合形式计算，各剂量单位包含少于 IOOmg激素（孕酮或睾酮）/克溶液，例如5-100mg/g，优选5-50mg/g，更优选15-40mg/g。
[0049] 此处所用的术语" 口服"如药物学中通常理解的那样表示简单直接吞咽通过食道 进入胃中而并不保持在口腔中的组合物的给药，由此该药物的吸收是在胃肠道中自然进行 的，与其中不需要胃肠吸收而通过口腔吸收的例如口腔/舌下途径不同。
[0050] 需要孕酮治疗的疾病的实例为且不限于：子宫内膜增生、经前综合征、绝经期症状 治疗、作为辅助生殖技术（ART)治疗项目的一部分的需要黄体期维持的不孕女性的治疗、 继发性闭经、孕酮亏损症、早产、良性乳腺病、反复流产。
[0051] 需要睾酮治疗的疾病的实例为但不限于：男性性腺机能减退疾病中的睾酮置换治 疗，例如类无睾症、垂体机能减退、内分泌阳瘘、男性更年期症状（例如性欲下降和精神和 身体活力下降）、某些类型的由于精子发生所致的不育症、去势后失调。睾酮治疗也可以用 于治疗由于雄激素不足所致的骨质疏松症。
[0052] 如在实验部分中观察到的那样，为了获得激素在肠胃道中的高吸收水平以及有限 的代谢失活程度，ΗΡβ CD与孕酮/睾酮之间的比例是重要的。发现该孕酮或睾酮的络合 物（典型地具有2 : 1的ΗΡβ⑶：激素摩尔比的那些）与具有I : 1比例的用作对比的 那些相比更容易被吸收。这是特别未曾预期的，因为如从Zoppetti等，J. Incl. Phenom. Macrocycl. Chem.，2007,57,283-288中获知的那样，2 : 1络合物与络合物I : 1相比要 更稳定得多（形成常数K分别=111473ΠΓ1和3478ΠΓ1)，因此被认为更不容易使该激素被吸 收。该数据进一步未曾预期是由于其与其他公开文件（参见Dahan等，J Pharm Sci，99(6)， 2010)相违背的事实，依照该公开文件，环糊精的增多导致药物通过膜的渗透率的相应降 低。另一方面，已经发现当HP β CD浓度变化时，该留类激素通过膜的渗透程度不是线性的， 而是相反，能够观察到振铃形曲线，在中间的2 : 1的HP0CD :激素摩尔比时存在渗透峰。 前述摩尔比也确定了对活体代谢失活具有足够抗性的络合物。
[0053] 前述络合物的形成是依照本身已知的方式进行的。一般来讲，能够将HP β⑶在室 温和搅拌下溶解在适当量的水中，例如以包括在1 : 2-2 : 2之间的重量比溶解在水中；然 后在搅拌下向由此得到的溶液中添加该留类激素，其与ΗΡβ CD的摩尔比包括在上述限定 的范围内；非必要地，可以进一步添加水以得到最终溶液所需的体积/浓度。在非限制的方 式中，最终溶液能够具有包括在5-100mg/g，优选5-50mg/g，更优选15-40mg/g溶液之间的 激素浓度。根据最终用途也能够选择其他浓度。
[0054] 由此得到的本发明的组合物通常是液态的或水溶液，包括溶解或基本溶解在水相 中的上述络合物。除前述特征组分之外，根据所需制剂的类型，该组合物进一步包含添加 剂。在这些添加剂中，值得提及的是芳