用于增加骨强度的可食用脂肪组合物的制作方法
【专利说明】
[0001] 本申请是PCT国际申请日为2008年7月31日，PCT国际申请号为PCT/ IL2008/001053、中国国家申请号为200880109248. 4的发明名称为《用于增加骨强度的可 食用脂肪组合物》的申请的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明涉及用于在人中，尤其是在儿童人群中，增加骨强度的组合物和方法，以及 用于在人中改善骨状态的方法。
【背景技术】
[0003] 在整个本申请中提到的所有出版物均全部以引用方式合并入本文中，包括其中引 用的所有参考文献。
[0004] 骨强度
[0005] 传统的双能X线吸收测量法（DEXA)粗略地表示指定区域的骨矿物质浓度。该方 法限于仅测量骨的一种特性，骨矿物质密度（BMD)，也称为骨量。DEXA不考虑诸如骨大小或 骨结构的许多特性。BMD还受体重和生长的影响。
[0006] 骨强度反映了几种改变的骨特性，并与骨密度相比，提供了更全面的骨脆性的骨 强度图。
[0007] 声速（SOS)是测量骨强度的最适宜的技术。声波在骨中的传播[声速（SOS)]由 许多因素来决定，包括：矿物质密度、皮质厚度、弹性和微结构；因此，可能提供比单独骨密 度的测量更全面的骨强度图。
[0008] 骨结构由小梁和相关结构的模式来决定。骨结构也由称为"沃尔夫定律（Wolffs law) "的定律来决定，该定律表明："骨的形态和功能的每一变化，或仅其功能变化，都紧接 着在其内部结构中发生某些确定的改变，并在其外部构造中发生继发改变"。
[0009] 概沭
[0010] 今天骨质疏松症被医护专业人员定义为"具有老年人转归的儿童疾病"。这种状态 使得人们更加关注婴儿、儿童和青少年时期健康骨的发育，并且期望有利于减少未来成人 中骨质疏松症的发生率。
[0011] 研究者同意这样的观点，即，在儿童和青少年时间没有达到最佳峰值骨强度的个 体在其人生中较晚的时候可能会发生骨质疏松症，即使他没有发生骨丢失加速。许多儿童 由于缺少体育运动、营养差或其他危险因素而处于骨发育不佳的风险中，因此，婴儿和儿童 的骨测量对于确保到成年时儿童发育为最佳峰值骨强度是非常重要的。处于骨发育不良的 风险的特殊人群包括早产的儿童、肥胖的儿童和其他人，他们尤其可受益于骨发育的早期 评价。
[0012] 大量汇集的临床证据显示儿童的生活方式可影响其骨发育并影响其未来几年的 骨骼健康。在骨骼发育和生长期间生活方式和营养都对骨有显著的影响。在青春期结束时， 成人已经积累了几乎全部的骨，将使他达到最大峰值骨强度。此峰值决定了在后面的成年 期中骨强度下降的起始点。连同随后的骨丢失一起，其将决定一个人在以后的生活中发生 骨质疏松症的危险性。
[0013] 所有这些生活方式因素对骨健康的影响都强调了增加骨强度或状态的积极因素 在婴儿和儿童的这些关键岁月期间的重要性。卫生专业人员不断地呼吁儿童和青少年采用 所有的健康生活方式以帮助骨达到其最大强度峰值。
[0014] 早产儿
[0015] 尽管过去20年中在美国总出生率（live birth rate)稳定的下降，但早产儿的发 生率（在妊娠37周前出生的婴儿）在不断地增加。代谢性骨病是早产儿中相对常见的事 件，因为骨矿物质增加的主要时期通常发生在妊娠的最后三个月内，并且其在子宫外环境 中难以再生。
[0016] 早产儿，或未成熟儿，根据其重量被分类为AGA (适合孕龄）或SGA (孕龄小）。另 外，婴儿还分类为LBW(低出生重量，出生时小于2. 5kg)，VLBW(极低出生重量，出生时小于 I. 5kg)，或超低VLBW (出生时小于Ikg)。
[0017] 未成熟儿，尤其是很小的（孕龄小）未成熟儿，易于发生早产儿代谢性骨病 (MBDP)。骨质减少的程度与体重和孕龄负相关。有数据显示在出生重量小于l，500g且孕 龄小于34周的新生儿中有10-20%检测到骨折。极低出生重量（VLBW)婴儿具有增加的骨 质减少风险，因为在子宫内的骨量增加有限并且骨营养素的需求较大。在以超低出生重量 (ELBW)出生的婴儿中骨质减少的患病率估计为50%，且具有很高的骨折率。在新生儿期的 高死亡率、发生支气管肺发育不良、利尿剂和类固醇的长期治疗、长时间不动以及需要全胃 肠外营养增加了骨健康受损的风险。这就突出了高质量和骨强度改善配方的必要性和极大 重要性。
[0018] 早产发生率的不断增加，以及由于技术的高度进步而获得的其生存率的提高都增 加了为早产儿的新生儿期和以后的生活开发出更具有创新性和成本有效的治疗方式的需 求。早产儿在妊娠的第三个三个月期间骨强度不会正常地增加，并且经常出生时骨强度很 低。早产儿，由糖尿病母亲生的婴儿和接触皮质类固醇的婴儿被认为具有骨健康受损的风 险。
[0019] 预防早产儿骨质减少的大多数治疗努力已经集中在钙和维生素 D含量的营养变 化。然而，尽管使用富含矿物质的专用配方，但这些努力仅部分地成功用于改善早产儿骨矿 化。此外，这可能反映出这样的事实：这些努力集中于定量而非定性的变化。
[0020] 尽管预防骨质减少是最终的目标，但鉴别已存在有骨缺损的婴儿将便于早期干 预，诸如饮食调整、运动计划或药物治疗。
[0021] 骨强度随访能够追踪新生儿的骨。基于此追踪的结果，儿科医生/营养学家可对 发育不全的婴儿/学步幼童/儿童推荐质量配方或其他食物以便达到或保持更强壮的骨。
[0022] 儿童
[0023] 骨强度的大部分在18岁之前自然增加的，使得儿童和青春期期间的骨生长成为 关键过程。而且，在此关键时间内不能达到峰值骨强度在以后的时间中无法补偿。这导致 未来骨质减少和骨折的风险增加。儿科医生处于影响其患者的骨发育并防止其患者的长期 会导致骨折风险和骨质疏松症的行为和习惯的关键位置。
[0024] 骨强度和骨发育受一些重要因素的影响，这些因素对于保持骨健康也是很重要 的。钙是骨的主要矿物质成分之一，为骨骼提供密度和刚度，并且因此在保持骨健康中是重 要的因素。建议儿童和青少年应该将其钙摄入大大地增加至目前平均水平之上，以确保骨 充分的发育。许多大概健康的儿童的饮食中乳制品、青菜和其他富钙食品的含量不足。规 律的体育运动是骨发育中的另一重要因素。研究已经显示规律的锻炼有助于强化骨。锻炼 使肌肉收缩牵拉骨，在骨上施加力，并且使其强化。目前的建议包括在一周的大多数时间内 适度的体育运动。
[0025] 已知还有多种其他的因素与对骨状态的负面影响和骨质疏松症的最终形成有关。 在这些因素中，有导致神经性厌食的反复节食、吸烟、饮酒、和摄入含二氧化碳的软饮料。导 致闭经的过度运动、一些职业运动员的常见问题，也可降低骨强度。
[0026] 此外，早产或以低出生重量出生的儿童在出生后至少6年内骨强度都很低，表明 婴儿期后弱骨的风险增加。这可能是在未成熟儿中早产儿骨质减少症的高患病率的结果。
[0027] 现有技术出版物提出了用于增加骨密度和峰值骨量的特殊组合物和方法。例如， 以引用方式合并入本文的W005/036978公开了一种用酶制备的包括特殊植物来源的甘油 三酯的脂肪基组合物，其制备和在婴儿配方领域中用于预防钙和能量损失的各种用途。美 国专利申请第2004/0062820号公开了一种采用脂肪掺合物增加骨矿化的方法，该掺合物 的棕榈酸含量很小。
[0028] 然而，如上所述，为了提供健康骨和骨骼的发育，重要的是确保足够的骨强度， 不仅仅确保足够的钙吸收，而且确保骨密度和骨量。骨密度、峰值骨量和/或骨矿化不 一定与骨强度相一致，并且改变前者（即，骨密度、峰值骨量和/或骨矿化）的任意一个 或全部不一定导致后者（骨强度）的相应变化。此看法已经得到了许多作者的支持，包 括 Majumdar[Majumdar S. (2003)Curr.Osteoporos. Rep. 1(3) :105-9]、Turner[Turner C.H. (2002)0steoporos.Int. 13(2) :97-104]和6118&1^[6118&1^￥.(1998#111·· J. Radiol. 26(2) :177-82]。
[0029] 在报道骨密度和骨矿化以及骨强度之间缺少关联的研究中，可引用的研究，例如， Takeda 及其同事的研究[Takeda 等人，（2004) J. Amer. Coll. Nutr. 23(6) :712S_714S]，他们 说明了在肥胖大鼠中骨强度和骨矿物质浓度之间的关系并得出结论，元素浓度的变化与骨 强度不相关。Riggs及其同事表明在绝经后女性中，氟化物治疗增加骨量并伴有骨骼脆性增 加，尤其是非脊椎骨[Riggs 等人，（1990)N. Engl. J.Med. 322(12) :802-9]。Divittorio 等 人得出 了类似的结论[Divittorio 等人，（2006) Pharmacotherapy 26(1) :104-14]。相反， 雷洛昔芬，一种选择性雌激素受体调节剂，显著地增加脊椎骨强度，其不依赖骨矿物质密度 [Allen 等人，（2006)Bone 39:1130-1135]。
[0030] 骨强度的增加反映了骨折和其他机械性骨缺陷的易发性较低。
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