一种治疗呼吸道炎症的厄多司坦组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种治疗呼吸道炎症的厄多司坦组合物。
【背景技术】
[0002] 痰是呼吸道炎症的产物，可刺激呼吸道粘膜，引起咳嗽及哮喘，并可加重感染。急 慢性支气管炎或慢性肺病患者呼吸衰竭时，如病人痰液粘稠度过高或形成痰栓，可阻塞呼 吸道而导致窒息。因此，使用粘痰调节剂，使患者粘痰溶解，变稀，粘度降低，加速呼吸道粘 膜纤毛运动，改善转运功能，具有十分重要的意义。
[0003] 目前上市的粘痰调节剂如溴己新、巯乙磺酸钠、羧甲斯坦等，均具有不同程度的粘 痰调节作用，但其药理或临床上存在一些缺陷。分子结构中游离的巯基会吸附胃肠道粘蛋 白，口服后会产生胃肠道局部损伤，副作用较大，会减弱青霉素、头孢类抗生素、红霉素、四 环素等的抗菌活性，不宜联合用药，对某些呼吸参数如痰粘度等的改善效力不高等。
[0004] 厄多司坦是一种前体药物，其结构中带有非游离的封闭的巯基，对局部粘蛋白无 活性作用，口服后经代谢产生三个含有游离巯基的代谢产物而发挥药理作用，因而口服后 无明显胃肠道副作用。实验证明，厄多司坦体内代谢物能使支气管分泌物中粘蛋白的二硫 键断裂，并改变分泌物组成和流变学性质，降低痰液粘度，改善受抑制的呼吸功能，本品能 清除自由基，有效保护al-抗胰蛋白酶免受烟、尘诱发的氧化灭活作用，防止对肺弹性蛋白 及中性粒细胞的损伤。本品还能明显增加 IgA/白蛋白、乳铁蛋白/白蛋白的比值，减弱局 部炎症，增强和改善抗生素对支气管粘膜的渗透作用，有利于呼吸道各种炎症的治疗。国外 临床临床研宄显示：与同类产品如乙酰半胱氨酸、羧甲斯坦、氨溴索等比较，本品对急慢性 支气管炎具有很好的疗效，对某些呼吸功能参数的改善更为有效，大剂量给药未发生药物 蓄积，肝、肾功能中度障碍对本品药动学特征无明显改变。
[0005] 厄多司坦的水溶性较差，在人体内的有效生物利用率低，而药物在体内吸收速度 常常由溶解的快慢而决定，固体制剂中的药物在被吸收前，必须经过崩解和溶解然后转为 溶液的过程，如果药物不易从制剂中释放出来或药物的溶解速度极为缓慢，则该制剂中药 物的吸收速度或程度就有可能存在问题。
[0006] 现有的解决厄多司坦水溶性差的途径主要包括改变剂型，如CN101606931B将其 制成分散片，上述制剂虽然在一定程度上改善了药物的水溶性，但是也存在不少缺陷。因 此，有必要提供一种性能改善的厄多司坦化合物。
[0007] 本发明人从厄多司坦固体化学物质存在状态研宄入手，经过大量的试验制备出了 一种厄多司坦化合物晶体，经过试验惊喜地发现，该厄多司坦新晶型化合物具有较好的溶 解性和较高的稳定性，制成的胶囊非常适合临床应用。
【发明内容】
[0008] 本发明的发明目的在于提供一种治疗呼吸道炎症的厄多司坦组合物。
[0009] 为了完成本发明的目的，采用的技术方案为： 本发明涉及一种治疗呼吸道炎症的厄多司坦组合物，其特征在于，所述的组合物由厄 多司坦、乳糖、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、聚山梨酯80、纯化水、二氧化硅制成；所述的厄 多司坦为晶体，使用Cu-Κα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
[0010] 优选地，以重量份计，本发明厄多司坦组合物由3重量份的厄多司坦、0. 5-0. 7重 量份的乳糖、0. 7-0. 9重量份的微晶纤维素、0. 02-0. 04重量份的羟丙甲纤维素、0. 01-0. 03 重量份的聚山梨酯80、1. 4-1. 6重量份的纯化水、0. 1-0. 3重量份的二氧化硅制成。
[0011] 优选地，以重量份计，本发明厄多司坦组合物由3重量份的厄多司坦、0. 6重量份 的乳糖、0. 8重量份的微晶纤维素、0. 03重量份的羟丙甲纤维素、0. 02重量份的聚山梨酯 80、1. 5重量份的纯化水、0. 2重量份的二氧化硅制成。
[0012] 本发明厄多司坦组合物的制备方法包括以下步骤： 1) 根据处方量称量原辅料； 2) 配制羟丙甲纤维素溶液：将纯化水置于不锈钢桶中，加入羟丙甲纤维素和聚山梨酯 80,待全部溶解备用； 3 )混合制粒：将厄多司坦、乳糖、微晶纤维素加到湿法混合制粒机中，开启搅拌电机干 混10分钟，加入已配制好的羟丙甲纤维素溶液，湿混100-150秒制软材，选择尼龙网安装在 摇摆式颗粒机中制粒； 4) 干燥：设置沸腾干燥机进风温度，干燥至水分< 3. 0%，干燥后选择尼龙网安装在摇 摆式颗粒机中整粒； 5) 总混：将整粒后的干颗粒和外加辅料二氧化硅加入到混合机中，设置电机运转频率， 开启混合机混合15分钟； 6) 用全自动胶囊填充机灌装，确保装量差异符合规定； 7) 包装。
[0013] 优选地，所述步骤3)和步骤4)中所述尼龙网为14目。
[0014] 优选地，所述步骤4)中所述沸腾干燥机进风温度为60°C。
[0015] 优选地，所述步骤5)中电机运转频率200r/min。
[0016] 本发明组合物中的厄多司坦晶体的制备方法包括以下步骤： 1) 取厄多司坦粗品，加入15-25°C的体积为厄多司坦重量10-15倍的甲醇溶液中； 2) 厄多司坦粗品溶清后，加入活性炭脱色，过滤； 3) 在0. 5-0. 7KW的超声场下向步骤2)所得的滤液中滴加体积为厄多司坦重量8-10倍 丙酮和二氯甲烷的混合溶剂，丙酮和二氯甲烷的体积比为3:2,至结晶析出； 4) 关闭超声场，以10_15°C /小时的速度降温至_5°C，静置3-5小时，过滤，35-45°C、减 压干燥3-5小时得到所述的厄多司坦晶体。
[0017] 下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明： 先将厄多司坦粗品加入到特定稳定和体积的甲醇溶液中，溶清后，在特定超声场的作 用下，选择混合溶剂丙酮和二氯甲烷，优选丙酮和二氯甲烷的体积比为3:2,体积为厄多司 坦重量8-10倍，至结晶析出。再以l〇-15°C /小时的速度降温至-5°C，过滤，减压干燥得到 厄多司坦晶体化合物。该厄多司坦晶体化合物的水溶性相比现有技术的厄多司坦固体而 言，其溶解性能有所提高，且稳定性以及其他性能也保持良好。
[0018] 本发明提供的厄多司坦晶体的化学性质稳定，水溶性有很大的提高，且具有较高 的稳定性，制成的胶囊非常适合临床应用。
【附图说明】
[0019] 图1为本发明实施例1制备的厄多司坦晶体的X-射线粉末衍射图谱。
【具体实施方式】
[0020] 下面通过具体实施例对本发明的
【发明内容】
作进一步详细的说明，但并不因此而限 定本发明的内容。
[0021] 实施例1:厄多司坦晶体的制备 1) 取厄多司坦粗品，加入15-25°c的体积为厄多司坦重量10-15倍的甲醇溶液中； 2) 厄多司坦粗品溶清后，加入活性炭脱色，过滤； 3) 在0. 5-0. 7KW的超声场下向步骤2)所得的滤液中滴加体积为厄多司坦重量8-10倍 丙酮和二氯甲烷的混合溶剂，丙酮和二氯甲烷的体积比为3:2,至结晶析出； 4) 关闭超声场，以10_15°C /小时的速度降温至_5°C，静置3-5小时，过滤，35-45°C、减 压干燥3-5小时得到所述的厄多司坦晶体。
[0022] 制备得到的厄多司坦晶体使用Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1 所示，高效液相色谱测定其纯度为99. 99%。
[0023] 实施例2:厄多司坦胶囊的制备，步骤如下： 处方如表1 :以重量份计 表1厄多司坦胶囊处方 制备方法：
【主权项】
1. 一种治疗呼吸道炎症的厄多司坦组合物，其特征在于，所述的组合物由厄多司坦、乳 糖、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、聚山梨酯80、纯化水、二氧化硅制成；所述的厄多司坦为晶 体，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
2. 根据权利要求1所述的厄多司坦组合物，其特征在于，以重量份计，所述的组合物由 3重量份的厄多司坦、0. 5-0. 7重量份的乳糖、0. 7-0. 9重量份的微晶纤维素、0. 02-0. 04重 量份的羟丙甲纤维素、〇. 01-0. 03重量份的聚山梨酯80、1. 4-1. 6重量份的纯化水、0. 1-0. 3 重量份的二氧化硅制成。
3. 根据权利要求1所述的厄多司坦组合物，其特征在于，以重量份计，所述的组合物由 3重量份的厄多司坦、0. 6重量份的乳糖、0. 8重量份的微晶纤维素、0. 03重量份的羟丙甲纤 维素、0. 02重量份的聚山梨酯80、1. 5重量份的纯化水、0. 2重量份的二氧化硅制成。
4. 根据权利要求1所述的厄多司坦组合物，其特征在于，所述的组合物的制备方法包 括以下步骤： 1) 根据处方量称量原辅料； 2) 配制羟丙甲纤维素溶液：将纯化水置于不锈钢桶中，加入羟丙甲纤维素和聚山梨酯 80,待全部溶解备用； 3 )混合制粒：将厄多司坦、乳糖、微晶纤维素加到湿法混合制粒机中，开启搅拌电机干 混10分钟，加入已配制好的羟丙甲纤维素溶液，湿混100-150秒制软材，选择尼龙网安装在 摇摆式颗粒机中制粒； 4) 干燥：设置沸腾干燥机进风温度，干燥至水分< 3. 0%，干燥后选择尼龙网安装在摇 摆式颗粒机中整粒； 5) 总混：将整粒后的干颗粒和外加辅料二氧化硅加入到混合机中，设置电机运转频率， 开启混合机混合15分钟； 6) 用全自动胶囊填充机灌装，确保装量差异符合规定； 7) 包装。
5. 根据权利要求4所述的厄多司坦组合物，其特征在于，所述步骤3)和步骤4)中尼龙 网为14目。
6. 根据权利要求4所述的厄多司坦组合物，其特征在于，所述步骤4)中沸腾干燥机进 风温度为60 °C。
7. 根据权利要求4所述的厄多司坦组合物，其特征在于，所述步骤5)中电机运转频率 200r/min〇
【专利摘要】本发明公开了一种治疗呼吸道炎症的厄多司坦组合物，涉及医药技术领域。该组合物由厄多司坦、乳糖、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、聚山梨酯80、纯化水、二氧化硅制成。所述的厄多司坦为新晶型化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所述，是一种不同于现有技术报道的厄多司坦，经试验发现，该厄多司坦新晶型化合物具有较好的溶解性和较高的稳定性，制成的胶囊非常适合临床应用。
【IPC分类】C07D333-36, A61P11-10, A61K31-381, A61P29-00, A61K9-48
【公开号】CN104873495
【申请号】CN201510248744
【发明人】李波, 庄玉芝
【申请人】苗怡文
【公开日】2015年9月2日
【申请日】2015年5月15日