用以治疗肠激躁症之山姜属植物萃取物的制作方法【
技术领域：
】[0001]本【
发明内容】是有关于治疗肠激躁症，更具体而言，本发明系有关于以山姜属植物萃取物来制造一种可供治疗肠激躁症之药物的用途。【
背景技术：
】[0002]肠激躁症（IrritableBowelSyndrome,IBS)是一种常见的功能性肠胃疾病，其无法由异常的生理数值来进行诊断。肠激躁症是肠道运动反应量出现差异加上对刺激或自发性收缩敏感度增加后的结果。因此，肠激躁症又名痉挛性肠症候群（spasticbowlsyndrome)、黏液性肠症候群（mucousbowlsyndrome)或神经性肠症候群（nervousbowlsyndrome);然而，肠激躁症与痉挛性结肠炎（spasticcolitis)或溃疡性结肠炎(ulcerativecolitis)(例如，克隆氏病（Crohn'sdisease))并非相同疾病。尽管目前对基础神经肠性机制以及脑-肠神经传导与其角色已有相当了解，但仍未找到一种可有效检测出IBS的生物标记。[0003]依据美国食品药物管理局（USFoodandDrugAdministration,FDA)所颁布之【肠激躁症临床试验评估药物治疗效果（IrritableBowelSyndrome-ClinicalEvaluationofDrugsforTreatment)】，肠激躁症的两种主要病征为排便异常（abnormaldefecation)及腹痛/腹部不适（abdominalpainordiscomfort)。因此，唯有能同时改善或减缓病人排便异常及腹痛/腹部不适之化合物或组合物，才是合格有效可用来治疗患有肠激躁症病患之化合物或组合物。[0004]目前可用来治疗肠激躁症的药物包括第3型5-羟基色胺受体拮抗剂(5-Hydroxytryptamine3receptorantagonist,5_HT_3)(例如，昂丹司琼（ondansetron)、阿洛司琼（alosetron)、西兰司琼（cilansetron)及/或格拉司琼（granisetron))、第4型5-羟基色胺受体促效剂（5-Hydroxytryptamine4receptoragonist,5_HT_4)(例如，替加色罗（tegaserod))、镇痉剂（antispasmodicagents)、肌肉松弛剂（musclerelaxant)及三环抗抑郁剂（tricyclicantidepressants)。其中，阿洛司琼可改善约50%的肠激躁症临床症状，但也有约30-35%的患者会出现便秘或发生缺血性结肠炎（ischemiacolitis)这类严重副作用。5-HT4受体促效剂-替加色罗对IBS的治疗效果有限，且因会增加IBS患者罹患心脏病的风险，而于2007年经美国食品药物管理局裁决后下市。[0005]有鉴于此，相关领域亟需提出一种可用以治疗肠激躁症之新方法及/或药剂。【
发明内容】【
发明内容】[0006]旨在提供本揭示内容的简化摘要，以使阅读者对本揭示内容具备基本的理解。此并非本揭示内容的完整概述，且其用意并非在指出本发明实施方式的重要/关键组件或界定本发明的范围。旨在提供本揭示内容的简化摘要，以使阅读者对本揭示内容具备基本的理解。[0007]本揭示内容部份系基于发明人首度发现山姜属植物萃取物可作为一种有效药剂，其系用以治疗经诊断或疑似患有肠激躁症之个体。因此，本发明一态样是有关于利用山姜属植物萃取物来备制一种能治疗患有肠激躁症之个体的药物，其中该药物可有效治疗肠激躁症之排便异常及腹痛/腹部不适的病征。[0008]依据本发明的实施方式，山姜属植物可以是益智仁（Alpiniaoxyphylla)、月桃(Alpiniazerumbet)、草豈蔻（Alpiniahainanensis)或红豈蔻（Alpiniagalanga)〇山姜属植物萃取物是由山姜属植物之植物部份所制得，具体而言，是由山姜属植物之新鲜或干燥果实所制得。[0009]依据本发明实施方式，山姜属植物萃取物是依据一种包含以下步骤的方法制备而成：[0010](a)利用一第一溶剂来萃取山姜属植物，其中该第一溶剂是选自由一超临界流体(supercriticalfluid,SFC)、水、Cp4醇、丙酮、乙酸乙醋和正己烧所组成之群组；以及[0011](b)将步骤（a)所得之萃取物进行干燥处理。[0012]依据本揭示内容某些实施方式，该第一溶剂为超临界流体（SFC)，其系选自由二氧化碳、水、甲烷、乙烷、丙烷、乙烯、丙烯、甲醇、乙醇及丙酮所组成之群组。在一实施例中，该SFC为液态的二氧化碳。依据本揭示内容之其他实施方式，所述方法更可包含使用一种超临界流体之共溶剂（co-solvent)。该共溶剂可以是甲醇或乙醇。[0013]依据本揭示内容某些非必要的实施方式，所述方法更可包含步骤（a-1):在执行步骤（b)前，加入一第二溶剂至萃取物中，该第二溶剂可以是水、Cp4醇、丙酮、乙酸乙酯或正己烷。在一实施例中，该第一溶剂为水，而该第二溶剂为95%(体积％)乙醇。[0014]在某些实施方式中，所述方法更可包含步骤（a-2):在执行步骤（b)前，对步骤(a_l)之萃取物进行管柱层析（columnchromatography)。[0015]在其他实施方式中，所述方法更可包含步骤（c):将步骤（b)所得之冷冻干燥产物溶于一第二溶剂中，该第二溶剂可以是水、Cp4醇、丙酮、乙酸乙醋或正己烷；以及步骤（d):将步骤（c)所得之产物进行浓缩或干燥处理。[0016]在第一溶剂为50%(体积％)乙醇且第二溶剂为95%(体积％)乙醇的实施例中，所述方法更包含步骤（e):在执行步骤（d)前，对步骤（c)之溶液进行管柱层析，其系依序以20%(体积％)乙醇、95%(体积％)乙醇及丙酮来洗提该管柱。[0017]在第一溶剂为水且第二溶剂为95%(体积％)乙醇的实施例中，所述方法更包含步骤（f):在执行步骤（d)前，对步骤（c)之溶液进行管柱层析，其系依序以正己烷、乙酸乙酯及70-80%(体积％)乙醇来洗提该管柱。[0018]依据本揭示内容的实施方式，可以将步骤（b)及（d)之产物，以及由管柱层析所收集之洗出物进行浓缩或干燥，以作为一种用以治疗肠激躁症之药物。[0019]本发明另一态样是有关于一种治疗肠激躁症的方法，其系对一有需要的个体施用一有效量之本发明的山姜属植物萃取物，特别是山姜属植物的水萃物（waterextract)，来治疗因肠激躁症所引起的排便异常及腹痛/腹部不适的病征。[0020]依据本揭示内容的实施方式，益智仁萃取物包含香科酮（teucrenone)或伊砂黄素(isalpinin);以及至少一种选自下列群组的活性化合物，该群组是由（4S，5S，6R)-5,6-二羟基-6_甲基-4-丙-2-基-2,3,4,5,7,8-六氢萘-1-酮（(4S,5S,6R)-5,6-dihydroxy-6-methyl-4-propan-2-yl-2,3,4,5,7,8-hexahydronaphthalen-1-one(或称oxyphelIenodiolA)、6_a-羟基-7-表-a-莎草酬（6_a-hydroxy-7-epi-a-cyperone)、7-表-香科酮（7-epi-teucrenone)、及甲金黄酮（tectochrysin)所组成。[0021]在由山姜属植物萃取物（特别是益智仁萃取物）所分离出的各化合物中，有六种已被证实具有减缓肠激躁症典型病征（即伴随排便改变之腹痛/腹部不适）的功效；因此该些化合物为具有发展潜力的先导化合物，可作为一种活性药剂来制备肠激躁症之治疗药物。依据本揭示内容之特定实施方式，（45,55,6幻-5,6-二羟基-6-甲基-4-丙-2-基-2,3,4,5,7,8-六氢萘-1-酮、6-a-羟基-7-表-a-莎草酮、7-表-香科酮、香科酮及甲金黄酮分别具有抗排便异常之活性；而香科酮及伊砂黄素则被证实具有抗腹痛/腹部不适之活性（anti-abdominalpainordiscomfortactivity)。因此，香科酮或伊砂黄素，再加上至少一种选自由（4S，5S，6R)-5,6-二羟基-6-甲基-4-丙-2-基-2,3,4,5,7,8-六氢萘-1-酮、6-a-羟基-7-表-a-莎草酮、7-表-香科酮、及甲金黄酮所组成之群组的化合物，可制成一种能治疗肠激躁症之病征的萃取物。[0022]在参阅下文实施方式后，本发明所属
技术领域：
中具有通常知识者当可轻易了解本发明之基本精神及其他发明目的，以及本发明所采用之技术手段与实施态样。【附图说明】[0023]图IA为依据本发明一实施方式来阐述实施例1.1.2之精制水萃物（refinedwaterextract)之与剂量-相关（dose-dependent)的抗排便异常效果的柱状图，其系以腹泻分数来表示，其中*表示P〈〇.05;[0024]图IB为依据本发明一实施方式来阐述实施例I.1.2之精制水萃物抗排便异常效果的柱状图，其系以30分钟内所排出之粪便量来表示，其中*表示p〈0.05;[0025]图IC为依据本发明一实施方式来阐述实施例I.1.3之精制水萃物的抗排便异常效果的柱状图，其系以腹泻分数来表示，其中*表示P〈〇.05;[0026]图ID为依据本发明一实施方式来阐述实施例I.1.3之精制水萃物的抗排便异常效果的柱状图，其系以30分钟内所排出之粪便量来表示，其中*表示p〈0.05;[0027]图IE为依据本发明一实施方式来分别阐述实施例I.I.I.1之水萃膏（waterextractpaste)及实施例L2.L1之乙醇萃膏（ethanolextractpaste)的抗排便异常效果的柱状图，其系以腹泻分数来表示，其中*表示P〈〇.05;[0028]图IF为依据本发明一实施方式来分别阐述实施例I.I.I.1之水萃膏及实施例I.2.I.1之乙醇萃膏的抗排便异常效果的柱状图，其系以30分钟内所排出之粪便量来表示，其中*表示p〈〇.05;[0029]图2A为依据本发明一实施方式来阐述实施例I.I.I.1之水萃膏与剂量-相关之抗排便异常效果的柱状图，其系以腹泻分数来表示，其中每组老鼠为10只，而*表示p〈0.05;[0030]图2B为依据本发明一实施方式来阐述实施例I.I.I.1之水萃膏与剂量-相关的抗排便异常效果的柱状图，其系以30分钟内所排出之粪便量来表示，其中*表示p〈0.05;[0031]图2C为依据本发明一实施方式来阐述实施例I.2.I.1之乙醇萃膏与剂量-相关之抗排便异常效果的柱状图，其系以腹泻分数来表示，其中*表示P〈〇.05;[0032]图2D为依据本发明一实施方式来阐述实施例1.2.I.1之乙醇萃膏与剂量-相关之抗排便异常效果的柱状图，其系以30分钟内所排出之粪便量来表示，其中*表示p〈0.05;[0033]图2E为依据本发明一实施方式来分别阐述实施例I.I.I.1之水萃膏及实施例1.2.I.1之乙醇萃膏的抗排便异常效果的柱状图，其系以腹泻分数来表示，其中*表示p〈0.05;[0034]图2F为依据本发明一实施方式来分别阐述实施例I.I.I.1之水萃膏及实施例I.2.I.1之乙醇萃膏的抗排便异常效果的柱状图，其系以30分钟内所排出之粪便量来表示，其中*表示p〈〇.05;[0035]图2G为依据本发明一实施方式来阐述实施例I.I.I.I.1之精制水萃膏（refinedwaterextractpaste)的抗排便异常效果的柱状图，其系以腹泻分数来表示，其中*表示p〈0.05;[0036]图2H为依据本发明一实施方式来阐述实施例I.I.I.I.1之精制水萃膏的抗排便异常效果的柱状图，其系以30分钟内所排出之粪便量来表示，其中*表示p〈0.05;[0037]图21为依据本发明一实施方式来阐述实施例I.2.I.1.2之精制乙醇萃膏(refinedethanolextractpaste)的抗排便异常效果的柱状图，其系以腹泻分数来表示，其中*表示p〈〇.05;[0038]图2J为依据本发明一实施方式来阐述实施例I.2.I.1.2之精制乙醇萃膏的抗排便异常效果的柱状图，其系以30分钟内所排出之粪便量来表示，其中*表示p〈0.05;[0039]图2K为依据本发明一实施方式来分别阐述实施例1.3.1之丙酮萃物（acetoneextract)及实施例L4.1之乙酸乙醋萃物（ethylacetateex当前第1页1 2 3 4 5 6