掩味活性粉末药物组合物及其制备方法

掩味活性粉末药物组合物及其制备方法
【专利说明】掩味活性粉末药物组合物及其制备方法
[0001] 发明背景 发明领域
[0002] 本发明涉及活性药物成分的味道掩蔽。具体而言，涉及一种用双层包衣掩味的微 粒药物制剂和其生产方法。
[0003] 相关技术描述
[0004] 用药依从性对于有吞咽困难的患者如幼儿、高龄老人以及患有吞咽困难的患者是 重大挑战。制药工业已研发大量药物递送方法以应对这一挑战，包括快速口腔崩解片、咽下 之前的液体中崩解的片剂、液体剂和糖浆、胶，乃至皮肤贴片。不幸的是，这些方法各有各的 问题。例如，皮肤贴片使用不方便或不舒服，且生产非常昂贵。药物穿过皮肤的通量也可引 起复杂的给药问题。
[0005] 美国专利号6740341公开掩蔽活性药物成分（API)的不良味道可使得足够愉悦地 咀嚼和吞咽，从而使得患者更容易咽下药物。已使用各种方法掩蔽API的味道。这些方法 包括使用调味剂、甜味剂、泡腾体系以及各种包衣方法。一种特别有效的方法是通过用乙 基纤维素、乙基纤维素和羟丙基纤维素的混合物或其它纤维素衍生物包衣将API粉末微囊 化，以提供可咀嚼的掩味药物。美国专利号6740341也公开了在药物微粒上包括掩味层和 隔层（spacing layer)的掩味制剂。该药物粒径可以高达1500 ym，这给口腔分散剂型引入 不良砂烁感。另外，这种制剂需要两个至少5 ym厚的层，导致高聚合物负载，这可能影响剂 型的大小。
[0006] 美国专利号5552152公开了一种具有控释特征的可咀嚼掩味片剂，包含直径为约 IOOym至约0.8mm的微胶囊。该微胶囊的药物芯是弹性足以经得住咀嚼的结晶布洛芬和甲 基丙烯酸共聚物包衣。优选大的微胶囊尺寸（直径为〇. 25-lmm)，因为较大的微胶囊更容易 生产和包装，且比生产较小的微胶囊便宜。然而，这种尺寸的微胶囊可能在咀嚼时破裂并从 微胶囊释放药物，特别是当塑化剂或包含的提供足够弹性的其它组分不足量时。因此，较大 尺寸的微胶囊需要更大的弹性以使咀嚼时破裂的可能性最小化。
[0007] 杨等公开了用不同二氧化硅微粒将粘性玉米淀粉粉末干法包衣的几种加工 技术(Yang J, Sliva A, Banerjee A, Dave, RN, Pfeffer R. Dry particle coating for improving the flowability of cohesive powders (改善粘性粉末的流动性的干法微粒包 衣）?Powder Technology, V. 158, 2005, 21-22)。与单分散的500nm二氧化娃相比，所述纳米 大小的二氧化硅微粒提供良好的流动性增强。其还教导了表面处理的疏水性二氧化硅对于 改善玉米淀粉微粒的流动性比未处理的亲水性二氧化硅更为有效。然而，杨等仅涉及流动 性而未涉及掩味。
[0008] 陈等公开了在粘性粉末Geldart C类粉末的表面以高精确程度沉积非常少 量（低至〇? Olwt % )的纳米大小的微粒的方法（Chen Y, Yang J, Dave RN, Pfeffer R.Fluidization of Coated Group C Powders(包衣 C 类粉末的流化）?AIChE Journal, V. 54, 2008, 104-121)。该方法改善了粘性粉末的流动性和流化性。陈等仅讨论 了常加到药物制剂中的理想粘性粉末如玉米淀粉的流化行为。陈等没有讨论流化通常 具有不规则形状、高表面能并经历明显摩擦带电的活性药物成分。陈等的另一出版物公 开了使用流化床膜技术将其表面沉积有纳米大小的二氧化硅微粒的C类粉末包衣的方 法(Chen Y, Yang J, Mujumdar A, Dave, RN. Fluidized bed film coating of cohesive group C powders(粘性 Geldart C 类粉末的流化床膜包衣）.Powder Technology. vl89 (2009) 466-480)。该文中公开的实施例限于基本为球形的玉米淀粉和铝微粒。
[0009] 美国专利号7276249公开了一种组合物，包括贝特类（fibrate)优选非诺贝特 (fenofibrate)，和吸附在贝特类微粒表面的至少一种表面稳定剂。该贝特类微粒的有效平 均粒径小于约2000nm。
[0010] 现有技术方法的一个重大问题是传统流化床包衣方法中API微粒的团聚，其通常 导致比IOOym大得多的粒径并造成使这些药剂难吃的令人不愉快的砂砾口感。本发明提 供了一种药物微粒团聚最小化的由流化床包衣生产掩味API粉末的方法。本发明的方法还 需要较低聚合物负载以允许API具有相对高的效能。

【发明内容】

[0011] 在第一方面，本发明涉及一种微粒药物制剂，其包含：含活性药物成分的芯；芯上 的纳米微粒材料，包括中值粒径不大于IOOnm的纳米微粒材料；至少部分水溶性的第一聚 合物层；以及水不溶性的第二聚合物层。所述芯由纳米微粒以30-100%的表面积覆盖率覆 盖在其表面上。相对于未包衣的活性药物成分，当在微粒药物制剂中所述活性药物成分被 咽下时其味道至少部分被掩味。USP溶解测试中，在该微粒药物制剂中所述活性药物成分在 30分钟内被完全释放。
[0012] 本发明的另一方面涉及由芯微粒制备微粒药物制剂的方法，所述微粒药物制剂包 含活性药物成分和具有中值粒径不大于IOOnm的纳米微粒的纳米微粒包衣。所述方法包括 以下步骤：用第一聚合物层将芯微粒包衣，即通过在流化床中将第一聚合物溶液喷洒于芯 微粒上以形成第一聚合物包衣；和在所述第一聚合物包衣上用第二聚合物将用所述第一聚 合物包衣的芯微粒包衣，即通过在流化床中将第二聚合物溶液喷洒于用所述第一聚合物包 衣的芯微粒上。所述第一聚合物层是至少部分水溶性的。所述第二聚合物层是水不溶性的， 且能将活性药物成分至少部分掩味。
[0013] 附图简要说明
[0014] 图1是本发明一些实施方案的流化床包衣过程的示意图。
[0015] 图2是可用于本发明的Mini-Glatt 9550的示意图。
[0016] 图3描述了叶轮速度对团聚的影响。
[0017] 图4是用16%的Eudragit RS 100、羟丙甲纤维素（HPMC)和二氧化硅以及7. 2% 的Eudragit RS 100包衣的70 ym芯微粒的聚合物负载相对于团聚的图。
[0018] 图5描述了掩味布洛芬粉末的溶解曲线（profile)。
[0019] 图6描述了不同二氧化硅对布洛芬团聚物尺寸的影响。
[0020] 图7a_7c示出流化床包衣的布洛芬微粒的扫描电镜（SEM)图像。
[0021] 图8a_8d示出流化床包衣的布洛芬微粒的SEM图像。
[0022] 图9是使用不同类型的二氧化硅作为包衣材料的聚合物浓度相对于布洛芬微粒 团聚物尺寸的图。
[0023] 图IOa-IOc示出流化床包衣的布洛芬微粒的SEM图像。
[0024] 图11是聚合物浓度相对于布洛芬微粒团聚物尺寸的图，示出用于包衣微粒的不 同喷洒条件的影响。
[0025] 图12是聚合物浓度相对于布洛芬微粒团聚物尺寸的另一个图，示出不同喷洒条 件的影响。
[0026] 图13是用于不同喷洒条件的聚合物浓度相对于布洛芬微粒团聚物尺寸的图。
[0027] 图14是过度流化速度相对于布洛芬微粒团聚物尺寸的图。
[0028] 图15是过度传输速度相对于布洛芬微粒团聚物尺寸的图。
[0029] 图16是初始布洛芬微粒分布跨度相对于布洛芬微粒团聚物尺寸的图。
[0030] 图17是聚合物包衣厚度相对布洛芬粒径的图，以示出将不同大小的微粒包衣的 效率。
[0031] 图18是布洛芬微粒团聚物尺寸作为增重函数的图。
[0032] 优选实施方案的详细说明
[0033] 为了说明目的，通过引用各种示例性实施方案来描述本发明的原理。虽然本文具 体描述了本发明的某些实施方案，但本领域普通技术人员将容易地认识到相同原理同样适 用于且可以使用于其它体系和方法中。在详细说明本发明公开的实施方案之前，应理解本 发明不限于其在示出的任何具体实施方案的细节的应用。另外，本文使用的术语是用于说 明的目的而不具有限制性。此外，虽然参照本文以某种顺序列出的步骤描述某些方法，但在 许多情况中，这些步骤可以按本领域技术人员认识到的任何顺序进行；因此所述新方法不 限于本文公开的步骤的具体设置。
[0034] 必须注意的是，除非上下文另外明确指出，本文和所附权利要求书中所使用的单 数形式"一个（a)"、"一种（an)"和"该（the)"包括复数个指示物（plural references)。 此外，术语"一个（a)"（或"一种（an)"）、"一种或多种（one or more)"和"至少一种（at least one)"在本文中可以互换使用。术语"包含（comprising) "、"包括（including)"、 "具有（having) "以及"由......构成（constructed from) "也可以互换使用。
[0035] 在第一方面，本发明涉及制备优选含有活性药物成分（API)的掩味粉剂的方法。
[0036] 图1中描述了一种示例性方法。图1的示例性方法使用API粉末和二氧化硅微粒。 该API粉末是包含具有不良味道的活性药物成分（API)的芯微粒。API芯微粒具有比二氧 化硅微粒大得多的粒径。所述API芯微粒可例如具有范围为1-200 ym、范围为5-150 ym或 范围为10-100 Um的体积平均中值粒径。所述API芯微粒可由具有窄粒径分布的多个微粒 组成，因为粒径分布较宽的包括细微粒和粗微粒的API芯微粒更可能在混合和包衣期间团 聚。
[0037] 本领域技术人员基于粒径分布的宽度可选择可接受的粒径范围，所述粒径分布可 根据其跨度指定，定义为（d90-dl0)/d50。此处，d90指90%体积分布属于该尺寸以下，同 样地，d50是体积粒径分布的中值，以及dlO是10%体积分布属于该尺寸以下。所述跨度应 小于约3,更优选地小于约2。高达4的跨度也是可接受的，条件是细粒或粗粒部分没有长 尾分布。优选地，所述d90粒径小于300 y m，dlO粒径大于25 y m。
[0038] 虽然在图1的示例性实施方案中已使用二氧化硅，本发明还可使用任何类型的纳 米微粒来包衣API芯微粒，所述纳米微粒具有相对低的分散表面能，小于60mJ/m2,优选小 于40mJ/m2,且中值粒径为5-100nm。优选地，所述纳米微粒包含美国食品和药品管理局的 GRAS (-般认为是安全的）材料列表上的明确用于内服和/或药物用途的一种或多种材料。 纳米微粒材料的实例包括二氧化硅、二氧化铝、二氧化钛、炭黑、硅酸铝钙、硅酸钙、硅酸镁、 硅酸钾、硅酸钠、铝硅酸钠、铝硅酸钠钙、硅酸三钙、二氧化硅气凝胶、滑石、氧化铁、其它金 属氧化物以及其混合物的纳米微粒。所述纳米微粒的粒径范围可为l -30nm或7-15nm，且其 分散表面能应相对于API芯微粒表面能足够地低，从而使纳米微粒可解团聚，并易于在API 芯微粒上展开/包衣。这种包衣导致载体微粒的凝聚降低，在这种情况中，所述载体微粒是 细药物微粒。这种细载体微粒通常是粘性的且不能被流化。虽然测试一种微粒是否可以被 流化的最可靠的方式是通过实际地尝试将其流化，但流化性改善的间接指标也可以是通过 休止角（AoR)降低或流函数系数（FFC)增加而收集。充分降低AoR或增加FFC且之后当遇 到流化气时示出流化改善的任何GRAS纳米微粒作为本发明的包衣材料是可接受的。
[0039] 当本领域技术人员用适合的粉末表征设备测量时，预期原细药物粉末的AoR大于 50度或甚至是55度，且FFC为5或更低，或3或更低。用纳米微粒包衣可改变粉末流动性 质，且预期AoR小于45度，更优选地小于40度或更低，而FFC可增加至6或更高，例如大于 8〇
[0040] 作为一个示例性实施例，考虑了中值粒径为约74微米的布洛芬粉