一种是ISOnm二氧化硅。实验过程与实施例13 相同。如图9中所示，与不使用二氧化硅时相比，使用由汽相水解产生的任一种二氧化硅显 著降低了团聚。使用180nm二氧化硅能保持团聚物尺寸比使用较小二氧化硅纳米微粒时的 低。图IOa-IOc示出聚合物/二氧化硅包衣的布洛芬的表面的SEM图像。当使用较小二氧 化硅微粒时（图IOa用Cab-o-sil;IOb用0X50)，厚二氧化硅微粒层与聚合物结合在一起。 另一方面，当使用ISOnm二氧化硅微粒时（图IOc)，其倾向于在布洛芬-二氧化硅微粒上离 散和分散。
[0136] 实施例15
[0137] 在各种实验条件下进行布洛芬-二氧化硅微粒的流化床包衣（表8)。改变喷洒速 率和表面流化速度以探宄其对布洛芬微粒团聚物生长的影响。在所有情况中，选择进气温 度以保持床温度接近于26°C。在较低床温度时，布洛芬微粒可显著团聚并在低聚合物负载 时反流化。
[0138] 图11-13示出这些实验条件的影响，图11-13分别描述了当聚合物溶液不含二氧 化硅、含未稳定化的二氧化硅和用NaOH、70 %乙醇稳定的二氧化硅时的布洛芬微粒团聚。观 察到在没有二氧化硅的情况下，用第一聚合物溶液包衣的布洛芬（图11)的d90比含二氧 化硅时（图12和13)的大。
[0139] 表8 :流化床包衣条件和布洛芬团聚物尺寸
[0142] 如图12(在相同聚合物负载时，FBC-IBU-46比FBC-IBU-57大）和图 13 (FBC-IBU-83比FBC-IBU-81/84和FBC-IBU-82大）中所示，相对于聚合物负载，在较低喷 洒速率时，布洛芬微粒的团聚物尺寸增涨更快。如图11中所示，喷洒速率从I. 26mL/分钟 (FBC-IBU-57)增加至1.44mL/分钟（FBC-IBU-62)，导致可比较的团聚物尺寸。然而，在较 高喷洒速率时，床在低聚合物负载下反流化。应维持可导致静电电荷的过度干燥条件（低 喷洒速率时）和可比由流化空气干燥时更快地喷洒聚合物时的过度湿润环境（高喷洒速率 时）之间的平衡。
[0143] 如图 11 (FBC-IBU-63 比 FBC-IBU-58 大）和图 13 (FBC-IBU-66 和 FBC-IBU-77 比 FBC-IBU-81/84和FBC-IBU-82大）中所示，布洛芬团聚物在较高表面流化速度下也生长较 快。这可能是由于两个主要因素。第一个因素是在较高流化速度（即较高流速）时发生的 过度干燥条件，其可导致微粒充电，引起团聚。第二个因素是在较高流化速度时细布洛芬 微粒可能从体系淘析出或在滤器上结块，这通过消除细布洛芬微粒可能增加床中布洛芬粉 末的团聚物尺寸并导致比记录的更高的聚合物负载。细布洛芬微粒在滤器的损失和排出 不可重现，如图13所示。在较高流化速度时进行的重现实验获得大不相同的布洛芬粉末 粒径（FBCIBU-66和FBC-IBU-77)，而在低速度的相似重复实验获得非常相似的团聚物粒径 (FBC-IBU-81/84 和 FBC-IBU-82)。
[0144] 实施例16
[0145] 进行其它实验以说明流化速度对布洛芬-二氧化硅微粒粒径分布的影响。此处探 宄了两种类型的过度流化速度：（1)过度流化速度，指实际流化速度（圆柱段中）和中值粒 径最小流化速度的差；（2)过度传输速度，指实际流化速度和dlO粒径终极速度的差。微粒 跨度是指粒径分布宽度的无量纲比值（(d90-dl0)/d50)，可与粒径分布的标准偏差比较。
[0146] 典型地，具有大微粒跨度的粒径分布有包括细微粒和粗微粒的非常宽的分布。表 9中列出实验条件。在所有情况中，将约5%的聚合物喷洒到布洛芬-二氧化硅微粒上。
[0147] 图14-16示出实验结果。这些图中示出的趋势线仅用于清楚目的。如图14-15所 示，dlO、d50和d90的尺寸比一般都随过度流化速度和过度传输速度增加。尺寸增长可能 至少部分是由于高流化速度时细微粒的淘析和高流化速度时过度干燥条件中的静电电荷。 粒径比几乎恒定直到过度流化速度或过度传输速度分别超过2. 5cm/s或lcm/s。因此，将过 度速度维持在这些限制内可通过限制淘析和产电引起的团聚使流化床中的团聚最小化。
[0148] 观察到dlO比比d50比或d90比更快速地增长。这可能是由于小微粒更可能通过 淘析离开体系或粘附到一个较大微粒上。虽然这对细微粒有显著影响，但其对较大微粒影 响不大，因为与较大微粒相比，这些细微粒对整体粒径只有微小贡献。
[0149] 如图16中所示，随着原布洛芬-二氧化硅微粒尺寸分布跨度增加，整体团聚物尺 寸也增加，如通过增加dlO和d50尺寸比证明的。这些结果表明包括细微粒和粗微粒的布 洛芬粉末微粒的宽粒径分布比窄粒径分布更可能团聚。这可能是由于细微粒附着到大微粒 上。考虑到最大微粒体积仅轻微变化，对d90比没有显著影响。另一方面，除去最细微粒可 显著改变dlO比。
[0150] 表9 :当喷洒约5%的聚合物时布洛芬微粒的粒径分布
[0152] 实施例17
[0153] 进行实验以说明喷雾条件对布洛芬-二氧化硅复合微粒流化床包衣的影响（表 10)。此处，按比例提高流化速度以将用于各种尺寸布洛芬-二氧化硅微粒的过度流化速度 维持在约2cm/s，过度传输速度维持在lcm/s以下。相对于总流化速度也按比例提高喷洒速 率，以避免过度湿润或干燥条件。实验通过改变雾化压力改变喷雾液滴尺寸。
[0154] 表10 :喷雾条件和不同布洛芬粒径
[0155]
[0157] 这些实验中使用同一聚合物溶液（与FBC-IBU-81相同）。通过直接喷进 Sprayt ec(MalVern，MA，美国）激光散射尺寸测量装置的打开的光学室确定液滴尺寸。由 下面的方程式3和4描述液滴尺寸、喷洒速率和雾化压力之间的关系，其中d50和d90尺寸 单位是ym，S是单位为mL/分钟的喷洒速率，以及P是单位为psig的压力。喷洒速率在 0. 5-2. 3mL/分钟之间和雾化压力为10-20psig时，该关系是准确的。在一些实验中，实验值 和预测结果之间可观察到大到10%的偏差。
[0158] FBC-IBU-92样品中观察到的小最终布洛芬粒径（表10)可能是由喷嘴中高雾化压 力（1.36巴，对照~1.00巴）引起的解团聚导致的，其可能引入能打碎疏松形成的团聚物 的强剪切力。
[0159] 方程式3 :关于喷洒速率和雾化压力的d50液滴尺寸
[0160] d50 = 28. 16+1. 056S-2. 228P+0. 05787P2
[0161] 方程式4 :关于喷洒速率和雾化压力的d90液滴尺寸
[0162] d90 = 78. 04+1. 84S-6. 361P+0. 1629P2
[0163] 实施例18
[0164] 进行布洛芬-二氧化硅复合微粒的流化床包衣以说明布洛芬微粒团聚和聚合物 层厚度之间的关系。图17中示出实验结果，其中d90比描述为包衣层厚度的函数。这些实 验中，总流化速度与喷洒速率之比恒定保持在约3. 4,以防止过干燥或湿润条件。随液滴尺 寸和原布洛芬中值尺寸之间比例增加，有快速增长的一般趋势。该影响不是由原布洛芬粒 径导致的（即在将同样量的聚合物包衣至表面时，较大布洛芬微粒将有较厚层，因为每单 位布洛芬有较小的表面积）。
[0165] 实施例19
[0166] 已观察到FBC-IBU-81/84是优良的流化床包衣制剂（参见表8)。该制剂用于用流 化床将已由LabRAM干法包衣的布洛芬-二氧化硅复合微粒包衣。该制剂包含部分水溶性 第一聚合物层和水不溶性第二聚合物层。将预先在LabRAM中用2%气相二氧化硅R972干 法包衣的150g布洛芬装入流化床包衣室中，并使用表11所述的条件喷洒。当喷洒第二聚 合物溶液时，将0. 1 %气相二氧化硅R972二氧化硅周期性地混进流化床中，以使包衣粉末 到壁的粘结最小化。加入二氧化硅也会防止之后的储存问题。由图18可看出最终粒径仅 92 u m〇
[0167] 表11有两个聚合物层的流化床包衣
[0169] 实施例20
[0170] 为了防止储存期间掩味布洛芬微粒的粘结和结块，进行实验，其中将二氧化硅微 粒与流化床包衣的布洛芬-二氧化硅-聚合物粉末（有两个聚合物层）混合。在LabRAM 中以50G's将1 %气相二氧化硅R972二氧化硅干法包衣至掩味布洛芬粉末上30秒，生成流 动良好的掩味布洛芬粉末。
[0171] 然而，要理解即使上述说明中已描述了本发明的许多特征和优点，以及本发明结 构和功能的详细信息，但公开内容仅以说明为目的，在在表达所附权利要求的术语的广义 所指代的最大程度的本发明的原理内，可以进行细节上的改变，特别是部件的形状、大小和 设置有关的变化。
【主权项】
1. 一种由包含活性药物成分的芯微粒和中值粒径不大于IOOnm的纳米微粒材料的至 少部分包衣制备掩味微粒药物制剂的方法，所述方法包括以下步骤： 1) 在流化床中用第一聚合物层将所述芯微粒包衣；和 2) 在流化床中用水不溶性第二聚合物层将所述芯微粒的所述第一聚合物层包衣；并 且 其中所述第一聚合物层是至少部分水溶性的。2. 如权利要求1所述的方法，其中用所述第一聚合物层将所述芯微粒包衣的步骤包括 以足以达到所述微粒药物制剂的2-15wt%的聚合物负载的量喷洒聚合物溶液。3. 如权利要求1所述的方法，其中所述第一聚合物层包含水溶性聚合物。4. 如权利要求1所述的方法，其中所述第一聚合物层包含选自羟丙甲纤维素、羟丙基 纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、胺基甲基丙烯酸酯共聚物、乙基纤维素及其组合的聚 合物。5. 如权利要求1所述的方法，其中用所述第一聚合物层将所述芯微粒包衣的步骤是在 中值粒径范围为l〇〇-500nm的纳米微粒材料的存在下进行。6. 如权利要求2所述的方法，其中用第二聚合物层将所述第一聚合物层包衣的步骤包 括以足以达到所述微粒药物制剂的2-20wt%的聚合物负载的量喷洒第二聚合物溶液。7. 如权利要求1所述的方法，其中所述第二聚合物层包含选自胺基甲基丙烯酸酯共聚 物、乙基纤维素、乙酸纤维素及其组合的水不溶性聚合物。8. 如权利要求1所述的方法，其中用所述第二聚合物将所述第一聚合物层包衣的步骤 是在中值粒径不大于IOOnm的纳米微粒材料的存在下进行。9. 如权利要求5所述的方法，其中所喷洒的聚合物溶液的中值液滴尺寸独立地选自范 围为5-15ym的中值液滴尺寸。10. 如权利要求8所述的方法，其中所述第一和第二聚合物溶液的喷洒速率独立地选 自范围为0. 5-5ml/分钟的喷洒速率。11. 如权利要求8所述的方法，其中在用所述第一和第二聚合物溶液包衣的步骤期间 将流化速度维持在1-lOcm/s的范围。12. 如权利要求10所述的方法，其中所述第一聚合物溶液和所述第二聚合物溶液的流 化流速独立地选自范围为0.l_5cfm的流化流速。13. 如权利要求10所述的方法，其中所述第一聚合物溶液和所述第二聚合物溶液各在 独立地选自范围5-35psig内的雾化压力下雾化。14. 如权利要求5所述的方法，还包括用至少部分纳米微粒材料包衣将所述第二聚合 物层包衣的步骤。
【专利摘要】本发明涉及一种掩味微粒药物制剂，其包括包含活性药物成分的芯；芯上的至少部分纳米微粒材料层，该层包含中值粒径不大于100nm的纳米微粒材料；至少部分水溶性的第一聚合物层和水不溶性的第二聚合物层。USP溶解测试中该活性药物成分在30分钟内完全释放。还描述了一种使用连续的流化床包衣步骤在可控条件下制备所述微粒药物制剂的方法。
【IPC分类】A61K9/50
【公开号】CN104902879
【申请号】CN201380053749
【发明人】丹尼尔·多, 拉杰什·N·戴夫
【申请人】新泽西理工学院
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2013年10月9日
【公告号】EP2906204A1, US8993041, US20140106058, WO2014062446A1