行。优选I天给药I?3次，但给药时间无特别限定。
[0067]给药方法可为口服给药或非口服给药等的任一种给药方法，但从给药的容易度来看，优选口服剂。作为口服剂，可为片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、溶液剂、酏剂等的任一种的形态。此外，为口服剂的情况下，通常将有效成分与赋形剂同时制成片剂或在无赋形剂的情况下制剂化成片剂等。作为此时使用的赋形剂，可列举明胶、乳糖、葡萄糖等的糖类，小麦淀粉、米淀粉、玉米淀粉等的淀粉类，硬脂酸钙、硬脂酸镁等的脂肪酸盐，滑石粉、植物油、硬脂醇、苯甲醇等的醇，橡胶、聚亚烷基二醇等。
[0068]通常可举例如下，这些口服剂含有的有效成分为0.01?80重量％，优选为0.01?60重量％。在溶液剂的情况下，可例示含有有效成分为0.01?20重量％的悬浮剂或糖楽。作为此时的载体，使用香料、糖浆、制剂学上的胶束体等的水溶性赋形剂。
[0069]通过以下实施例进一步具体地说明本发明的抗痴呆症剂及学习记忆改善剂，但本发明不限于这些实施例。
[0070]实施例
[0071]实施例1 SERT结合抑制活件
[0072]SERT 结合抑制活性，根据已报道(Eur J Pharmacol, 368，277-283，1999)测定 3H标记的米帕明(imipramine)是否抑制与在CHO细胞中表达的人SERT的结合。其结果，可知2，5-哌嗪二酮，3，6-双(苯基甲基)-，(3S, 6S)抑制与人SERT的结合。2，5-哌嗪二酮，3，6-双(苯基甲基)-，(3S, 6S)的与人SERT结合的50%抑制浓度(IC50)为8.1 μM0
[0073]实施例2对大鼠前额叶皮层中血清素浓度带来的影响
[0074]使用9-11周龄的雄性SD系大鼠。大鼠前额叶皮层中的血清素浓度，根据已报道(Kehr J., and Yoshitake T.(2006)Monitoring brain chemical signals bymicrodialysis.1n:Encyclopedia of Sensors, Vol.6.(Eds.C.A.Grimes, E.C.Dickeyand Μ.V.Pishko)American Scientific Publishers, USA.287-312.)的方法通过微透析法测定。即在异氟醚麻醉下将透析探针埋入大鼠前额叶皮层。埋入手术的5天后，在无麻醉自由活动下将人工脑脊液(148mM NaCl, 4mM KCl, 0.8mM MgCl2, 1.4mM CaCl2, 1.2mMNa2HPO4, 0.3mM NaH2PO4, pH 7.2)以 I μ I/ 分钟的流速灌流。2，5-哌嗪二酮，3，6-双(苯基甲基)-，(3S, 6S)混悬到0.5%羧甲基纤维素钠(CMC-Na)中，以2、20及200mg/kg连续口服给药14天。在马上要进行末次口服给药之前及口服给药后每隔30分钟，通过HPLC-E⑶法对采集的15 μ I灌流液中乙酰胆碱的量进行定量。将受试样品马上要进行口服给药之前作为O分钟，并将从口服给药I小时前到口服给药3小时后的结果示于图1。其结果，通过口服给药20及200mg/kg的2，5-哌嗪二酮，3，6-双(苯基甲基)-，(3S，6S)，显著地提高了前额叶皮层的血清素浓度。
[0075]实施例3对Morris 7k诛宮试骀的影晌
[0076]抗抑郁作用根据已报道(Exp Anim, 59 (2)，191-197,2010)来测定。即在直径90cm、高度35cm的圆筒状箱内加入水温为22± 1°C的水以便水深成为20cm，在箱内设置直径1cm的逃生平台。在箱子的水中加入二氧化钛使其变得白浊，从而隐蔽逃生平台的位置。首先，使用10-11周龄的雄性C57BL/6小鼠实施8天的Morris水迷宫试验并选择在60秒内未能到达逃生平台的小鼠(失败小鼠，上述文献中记载为劣势者(infer1r))。接着，在实施Morris水迷宫试验之前口服给予0.5% CMC-Na混悬的0.02,0.2、2及20mg/kg的2，5-哌嗪二酮，3，6-双(苯基甲基)-，(3S，6S)。其结果，通过口服给予2，5-哌嗪二酮，3，6-双(苯基甲基)-，(3S, 6S)剂量依赖性地缩短了逃避潜伏期，0.2mg/kg以上的口服给药显著地缩短了逃避潜伏期(图2)。以上结果表明，2，5-哌嗪二酮，3，6-双(苯基甲基)-，(3S, 6S)具有抗抑郁作用及学习积极性改善作用。
[0077]实施例4 AchE抑制作用
[0078]AChE抑制作用可通过对AChE具有高选择性的底物MATP+(1，1-二甲基_4_乙酰硫甲基哌啶)(B1l Pharma Bull, 33 (4)，702-706，2010)进行测定。即，使 AChE 与 MATP+反应，以伴随着作为检测试剂的DNTB(5，5’ - 二硫代双(2-硝基苯甲酸))的反应的412nm处的吸光度变化为指标来测定。其结果，2，5-哌嗪二酮，3，6-双(苯基甲基)-，(3S, 6S)抑制了 AChE，其 50%抑制浓度(IC50)为 3.4 μ M0
[0079]实施例5对大鼠海马的乙酰胆碱浓度带来的影响
[0080]将透析探针埋入大鼠海马中，用和实施例1同样的方法测定。将2，5_哌嗪二酮，3，6-双(苯基甲基)-，(3S, 6S)混悬到0.5% CMC-Na中，以200mg/kg单次口服给药。在马上要进行口服给药之前及口服给药后每隔30分钟，通过HPLC-E⑶法对采集的15 μ I灌流液中乙酰胆碱的量进行定量。经受试样品马上要进行口服给药之前作为O分钟，将从口服给药I小时前到口服给药3小时后的结果示于图3。其结果，口服给予200mg/kg的2，5-哌嗪二酮，3，6-双(苯基甲基)-，(3S, 6S)将海马乙酰胆碱浓度提高到2.5倍。
[0081]实施例6使用东莨菪碱诱导的学习障碍大鼠的放射状迷宫试验
[0082]使用6周龄的SD系雄性大鼠，大鼠在饵料限制下进行学习训练后实施正式试验。
[0083]学习训练
[0084]在8方向放射状迷宫的全部臂的前端放置饵料，将动物放入迷宫中央的平台直至各臂的饵料全部被取走，或者将动物放入经过10分钟为止作为I次试验，I天进行I次训练。正确选择定义为在该试验中进入未选择的臂，错误选择定义为进入已取过饵料的臂，在最初的8个选择中把7个选择以上的试验作为标准试验。此成绩直至连续3次试验为止进行训练。
[0085]正式实验
[0086]将2，5-哌嗪二酮，3，6-双(苯基甲基)-，(3S, 6S)混悬到0.5% CMC-Na中，以20及200mg/kg 口服给予在上述学习训练试验中达到标准的大鼠。口服给药10分钟后腹腔给予东莨菪碱0.5mg/kg。在腹腔给予东莨菪碱30分钟后，实施8方向放射状迷宫试验，计测错选数和直到全部饵料被取完为止所需的时间。此外，作为阳性对照，用盐酸多奈哌齐(安理申)代替受试样品以2mg/kg 口服给药。5分钟或直至将8处的饵料全部吃完为止的总试验中正选率的结果如图4所示。其结果，口服给予2，5-哌嗪二酮，3，6-双(苯基甲基)-，(3S, 6S)显著地改善了正确率。以上结果表明，2，5-哌嗪二酮，3，6-双(苯基甲基)-，(3S, 6S)具有学习记忆改善作用。产业上的可利用性
[0087]本发明提供含有作为有效成分的2，5-哌嗪二酮，3，6-双(苯基甲基)-，(3S, 6S)的抗痴呆症剂及学习记忆改善剂。本发明的抗痴呆症剂及学习记忆改善剂除它们的作用优异以外，安全性极高，且因精制品无味无臭、呈白色，所以适于配合在饮食品中。
【主权项】
1.一种抗痴呆症剂，其特征在于，含有作为有效成分的2，5-哌嗪二酮，3，6-双(苯基甲基)-，(3S, 6S) ο2.根据权利要求1中所述的抗痴呆症剂，其特征在于，改善阿尔茨海默型痴呆症的症状或延迟该症状的发展。3.根据权利要求1或2中所述的抗痴呆症剂，其特征在于，进一步具有抗抑郁作用。4.根据权利要求3中所述的抗痴呆症剂，其特征在于，改善抑郁症状或延迟该症状的发展。5.根据权利要求1中所述的抗痴呆症剂，其特征在于，进一步具有改善学习积极性的作用。6.根据权利要求1?5中任一项所述的抗痴呆症剂，其特征在于，为口服剂。7.一种学习记忆改善剂，其特征在于，含有作为有效成分的2，5-哌嗪二酮，3，6-双(苯基甲基)-，(3S, 6S) ο8.根据权利要求7中所述的学习记忆改善剂，其特征在于，改善阿尔茨海默型痴呆症的症状或延迟该症状的发展。9.根据权利要求7或8中所述的学习记忆改善剂，其特征在于，为口服剂。
【专利摘要】本发明在于提供不存在副作用的问题、安全性优异的抗痴呆症剂。此外还提供对改善学习记忆有用、可持续摄取的学习记忆改善剂。具体而言，提供含有作为有效成分的2,5-二酮哌嗪结构的环状二肽的抗痴呆症剂及学习记忆改善剂。
【IPC分类】A61K31/495, A61P25/28, A61P25/24
【公开号】CN104936597
【申请号】CN201380071017
【发明人】鹤冈伸夫, 渡边斉志
【申请人】三得利控股株式会社, 食益補太平洋有限公司
【公开日】2015年9月23日
【申请日】2013年11月21日
【公告号】US20150297584, WO2014080973A1