包括苯肾上腺素和扑热息痛的组合药剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明的优选形式涉及用于治疗上呼吸道粘膜充血的药剂，包括扑热息痛和盐酸 苯肾上腺素作为活性成分。在一些实施方案中，该盐酸苯肾上腺素可以被苯肾上腺素的可 替代化学形式代替。
【背景技术】
[0002] 由感染（例如感冒和流行性感冒）引起的上呼吸道粘膜充血能够造成多种不适症 状。这些包括鼻腔充血、鼻窦分泌物过多、头痛、肌肉疼痛、发热和不适。本发明的优选形式 的目的是寻求至少一些方式提供缓解至少一些人群的至少一些上述症状的扑热息痛+盐 酸苯肾上腺素组合。
[0003] 现有技术
[0004] 扑热息痛是已知的非处方止痛药，典型地以650mg或1，OOOmg的剂量服用，每次服 用2个500mg或325mg的药片。盐酸苯肾上腺素是已知的解充血药，典型地以IOmg的剂量 服用，在单独服用时服用一片，或者在与其他试剂（例如扑热息痛）一起服用时每次服用2 个5mg的药片。
[0005] 包含扑热息痛和盐酸苯肾上腺素的组合是已知的。例如，Codral? PE Cold&Flu+Cough在胶囊形式中具有500mg扑热息痛+5mg盐酸苯肾上腺素+IOmg氢溴酸美 沙芬。该产品每次服用2个胶囊以每4-6小时提供1，OOOmg扑热息痛+IOmg盐酸苯肾上腺 素+20mg氢溴酸美沙芬的成人剂量。
[0006] 另一个例子是Lemsip? Cold&Flu，其可以胶囊形式获得，每个胶囊具有25mg咖啡 因+500mg扑热息痛+6. Img盐酸苯肾上腺素（相当于5mg苯肾上腺素自由基（free base))。 该产品每次服用2个胶囊，以每4-6小时提供这些剂量两倍的成人剂量。
[0007] 另一个例子是Panadol? PE Sinus Relief，其可以胶囊药片形式获得，每个胶囊 药片具有500mg扑热息痛+5mg盐酸苯肾上腺素。对于成人剂量，每4-6小时服用2片。
[0008] 在一些亚洲国家已知的另一个例子是No Drowse Decolgen?，其在每个药片中具 有500mg扑热息痛+IOmg盐酸苯肾上腺素。对于成人剂量，每6小时服用1片。
[0009] 如上所述，盐酸苯肾上腺素的正常成人剂量为10mg，在2个剂量单元（例如胶囊或 药片（例如胶囊药片））中提供。IOmg盐酸苯肾上腺素的剂量提供8. Img苯肾上腺素自由 基。然而，已知服用更高的剂量（例如12. 2mg盐酸苯肾上腺素）能提供相当于IOmg的该 自由基。因此通常可接受的剂量是足以提供8. Img-IOmg该自由基的量。推荐的服药频率 为每天3-4次（Martindale第28版）或每4小时服用一次（Drug Tx第4版）。
[0010] 专利说明书WO 2009/012590 (Kingsway)第21和29页包括对具有50mg布洛芬 +80mg扑热息痛+5mg苯肾上腺素的药片的描述。然而并未公开要求被成人或儿童服用或者 是否每次服用2片以提供IOmg苯肾上腺素。
[0011] 尽管已知剂量为IOmg苯肾上腺素与1，OOOmg扑热息痛的组合，但之前并不知道扑 热息痛增强了盐酸苯肾上腺素的吸收以致于苯肾上腺素的剂量能够大大降低。这一重要发 现能使至少很多患者能够服用剂量大大减低的盐酸苯肾上腺素而不会损害治疗以及不会 显著更高剂量带来的该不利的副作用风险。
【发明内容】
[0012] 依照本发明的第一方面，提供了盐酸苯肾上腺素（或苯肾上腺素的药学上可接受 的替代形式）和扑热息痛在制备用于治疗上呼吸道粘膜充血的组合药剂中的用途，包括将 这些物质与赋形剂结合，
[0013] 其特征在于该药剂具有的盐酸苯肾上腺素（或苯肾上腺素的药学上可接受的替 代形式）和扑热息痛的比例适于以及该药剂用于为成人提供：
[0014] a) 4mg-7. 5mg盐酸苯肾上腺素（或等效量的苯肾上腺素的药学上可接受的替代形 式）与950mg-l, OOOmg扑热息痛的组合；或
[0015] b) 5mg-7. 5mg盐酸苯肾上腺素（或等效量的苯肾上腺素的药学上可接受的替代形 式）与600mg-700mg扑热息痛的组合；或
[0016] c)6mg-8mg盐酸苯肾上腺素（或等效量的苯肾上腺素的药学上可接受的替代形 式）与500mg-550mg扑热息痛的组合。
[0017] 可选地，该药剂的比例适于且该药剂用于为成人提供5mg_6. 5mg盐酸苯肾上腺素 (或等效量的苯肾上腺素的药学上可接受的替代形式）与950mg-l，OOOmg扑热息痛的组合。
[0018] 可选地，该药剂的比例适于且该药剂用于为成人提供5mg-6. 2mg盐酸苯肾上腺素 (或等效量的苯肾上腺素的药学上可接受的替代形式）与950mg-l，OOOmg扑热息痛的组合。
[0019] 可选地，该药剂的比例适于且该药剂用于为成人提供5mg盐酸苯肾上腺素（或等 效量的苯肾上腺素的药物可接受的替代形式）与950mg-l，OOOmg扑热息痛的组合。
[0020] 可选地，该药剂的比例适于且该药剂用于为成人提供5. 8mg-7. Img盐酸苯肾上腺 素（或等效量的苯肾上腺素的药学上可接受的替代形式）与625mg-675mg扑热息痛的组 合。
[0021] 可选地，该药剂的比例适于且该药剂用于为成人提供5. 8mg盐酸苯肾上腺素（或 等效量的苯肾上腺素的药学上可接受的替代形式）与625mg-675mg扑热息痛的组合。
[0022] 可选地，该药剂的比例适于且该药剂用于为成人提供6. 25-7. 6mg盐酸苯肾上腺 素（或等效量的苯肾上腺素的药学上可接受的替代形式）与500mg扑热息痛的组合。
[0023] 可选地，该药剂的比例适于且该药剂用于为成人提供6. 25mg盐酸苯肾上腺素（或 等效量的苯肾上腺素的药学上可接受的替代形式）与500mg扑热息痛的组合。
[0024] 可选地，部分a)或部分b)的药剂是以包含这两种活性成分的剂量单位制备的，两 个剂量单位足以提供部分 a)或b)中提及的剂量。
[0025] 可选地，部分c)的药剂是以包含这两种活性成分的剂量单位制备的，每个剂量单 位足以提供部分c)中提及的剂量。
[0026] 可选地，该药剂是以包含这两种活性成分的剂量单位制备的，两个剂量单位足以 分别提供权利要求2-6任一项中提及的剂量。
[0027] 可选地，该药剂是片剂、胶囊、粉末或液体的形式。
[0028] 依照本发明的另一方面，其提供了依照前述语句中任一项的用途制备的药剂、或 具有上述一个或多个剂量且用于治疗上述一种或多种病症的药剂。
[0029] 依照本发明的另一方面，其提供了治疗成年人的上呼吸道粘膜充血的方法，包括 使其服用或其以其他方式获得依照任意上述语句制备或以其他方式存在的组合药剂，其中 该药剂以相应剂量服用或获得。
【附图说明】
[0030] 图1是示例在与扑热息痛结合服用时盐酸苯肾上腺素的吸收提高的图；
[0031] 图2是图1中绘制数据的对数-线性图；
[0032] 图3是进一步示例在与扑热息痛结合服用时盐酸苯肾上腺素的吸收提高的图；
[0033] 图4是图3中绘制数据的对数线形图；和
[0034] 图5是临床数据图，显示了 5mg盐酸苯肾上腺素+1，OOOmg扑热息痛可与仅IOmg 盐酸苯肾上腺素相当。
【具体实施方式】
[0035] 现在将借助实施例描述本发明的一些优选形式。应当认识到这些并不意于限制本 发明的范围而是对可选择的实施方案进行示例。
[0036] 在其优选形式中，本发明具体体现为口服组合药剂，其具有止痛药扑热息痛和解 充血药盐酸苯肾上腺素作为关键成分。该药剂用于治疗成人的上呼吸