专利名称：新的稳定的以扑热息痛为基础的制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及新地稳定的液体止痛制剂，该制剂含有扑热息痛作为主要成分，可以与止痛衍生物结合或者不与止痛衍生物结合。
多年来已知，扑热息痛在潮湿环境中，特别是在水溶液中会水解产生对氨基酚，该化合物本身则分解生成醌-亚胺，并且这在FAIRBROTHER J．E．的论文对乙酰氨基酚(Analytical Profiles ofDrug Substances(1974)，第3卷，第1-109页)中已经提及。扑热息痛的分解速度随着温度的增加以及一旦遇光则增强。
此外，对于扑热息痛在水溶液中的不稳定性(由于溶液的pH所致)已有广泛描述。因此，根据题为“N-乙酰基-对氨基酚水溶液的稳定性”(KOSHY K．T．和LACH J．I．J．Pharm．Sci．，50(1961)，第113-118页)一文，扑热息痛在水溶液中是不稳定的，这主要与在酸性和碱性环境下水解有关。当pH值接近6时这种分解过程最小，在25℃产物降解的半衰期高达21．8年。
根据阿仑尼乌斯公式(Arrhenius)和已知的由这些作者测定的具体反应常数，在25℃和最适pH值贮存的扑热息痛水溶液浓度下降5％所需的时间预计为19个月。除水解之外，扑热息痛分子还进行另一种分解、包括形成醌-亚胺，后者容易发生聚合，形成含氮聚合物。
对这些聚合物以及特别是那些由N-乙酰基-对氨基酚产生的产物是扑热息痛的有毒代谢物已有描述，这就使其具有明显的细胞毒性和溶血作用。该代谢物在含水介质中的分解更为复杂，并且生成对苯醌和氢醌(D．DAHLIN，J．Med．Chem．，25(1982)，885-886)。
鉴于该领域目前的状况并且考虑到对药品实践规则来说具体的质量控制要求，扑热息痛在水溶液中的稳定性是不够的，因而不能制备成注射用液体药物组合物。因此，目前尚未成功地研制出以扑热息痛为活性成分、经非肠道给药的液体药物制剂。
为了减缓扑热息痛在水溶液中的分解，已经进行了大量研究。在题为“Stabilization by ethylenediamine tetraacetic acid ofamide and other groups in drug compound”(FOGG Q．G．和SUMMAN，A．M．，J．Clin．Pharm．Ther．，17(1992)，107-109)的文章中述及0．1％扑热息痛水溶液在黑暗环境下经过120天贮藏后，其中由扑热息痛水解得到的对氨基酚的含量为扑热息痛初始浓度的19．8％。添加0．0075％的EDTA使分解率降低至7％。另一方面，在有或无1000ppm抗坏血酸存在下，蒸馏扑热息痛的碱溶液得到14％的氨浓度。由于其自身的性质，抗坏血酸实际上非常适于该稳定作用。然而，一旦与强光接触，含有1000ppm抗坏血酸的扑热息痛溶液将产生98％的氨。相反，向该溶液中添加EDTA(0．0075％)可以削减分解率，氨的产率不大于14％。
尽管如此努力，还是不能制备具有确保稳定性的扑热息痛的水溶液，特别是注射用溶液。
本发明的目的是以适当的方式解决满意地上述问题。本发明涉及向其中加入自由基拮抗剂的、在含水溶剂中的稳定的扑热息痛药物组合物。该含水溶剂可以是水或含水和多元醇化合物(例如聚乙二醇(PEG)300、400、1000、1540、4000或8000，丙二醇或四甘醇)的含水混合物。也可以使用水溶性醇如乙醇。
上述水溶液的稳定性不仅仅取决于所述载体的选择，还取决于其他可变因素，例如仔细调节pH、除去溶解在载体中的氧以及添加自由基拮抗剂或自由基清除剂。
通过鼓泡充入惰性气体、优选氮气可以容易地除去溶解的氧。
适当的自由基拮抗剂选自抗坏血酸衍生物、带有至少一个硫羟基官能团的那些衍生物和直链或环多元醇化合物。
优选的抗坏血酸衍生物是D-或L-抗坏血酸、抗坏血酸的碱金属盐、抗坏血酸的碱土金属盐甚或可溶于含水介质的抗坏血酸酯。
带有硫羟基官能团的自由基清除剂可以是被一个或多个硫羟基取代的脂族有机化合物，例如半胱氨酸、乙酰半胱氨酸、巯基乙酸及其盐、硫羟乳酸及其盐、二硫苏糖醇、还原谷胱甘肽、硫脲、硫甘油、蛋氨酸和巯基乙磺酸。
用作自由基清除剂的多元醇优选直链或环多元醇，例如甘露醇、山梨醇、肌醇、异山梨醇、甘油、葡萄糖和丙二醇。
在稳定扑热息痛所需的自由基清除剂中，抗坏血酸衍生物通常优选为抗坏血酸钠。优选的硫羟基取代的衍生物是半胱氨酸、还原态的谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸和巯基乙磺酸。
将几种自由基清除剂结合使用被证明可能是有利的，只要它们溶于水并且彼此相容。特别常用的自由基清除剂是甘露醇、葡萄糖、山梨醇或甘油。可以将它们容易地结合使用。
向制剂中加入一种或多种螯合剂以改善分子的稳定性可能是有利的，因为活性成分对于所存在的痕量金属是敏感的，痕量金属会加速其衰退。
螯合剂是例如次氮基三乙酸、乙二胺四乙酸、乙二胺N，N’-二乙酸-N，N’-二丙酸、乙二胺四磷酸、2，2’-(乙二胺)二丁酸、或乙二醇二(二氨基乙基醚)N，N，N’，N’-四乙酸及其钠盐或钙盐。
螯合剂的作用还在于与所存在的二价离子(铜、锌、镉)配合，这些二价离子对经贮存后制剂的老化起负面作用。
向溶液中鼓泡通入以驱赶氧的气体可以是氮气或二氧化碳或其他惰性气体。优选氮气。
制剂的等渗性可以通过加入适当量的氯化钠、葡萄糖、左旋糖或氯化钾、或氯化钙、或葡糖酸葡庚糖酸钙、或其混合物得以实现。优选的等渗剂是氯化钠。
所用缓冲剂是适用于人注射施药的缓冲剂，其pH值可以被调节到4-8。优选的缓冲剂是以碱金属或碱土金属的乙酸盐或磷酸盐为基础的。更优选的缓冲剂是用盐酸或氢氧化钠调节至所需pH的乙酸钠／磷酸氢钠。该缓冲剂的浓度可以是0．1-10毫克／毫升。优选的浓度范围是0．25-5毫克／毫升。
另一方面，注射用制剂必须是无菌的，并且适于经热处理灭菌。已知在某些条件下抗氧化剂例如谷胱甘肽被破坏[FIALAIRE A．等，J．Pharm．Biomed．Anal．，第10卷，第6号，第457-460页(1992)]。依照所采用的温度的不同，在加热灭菌操作中还原性谷光甘肽的破坏率可以为40-77％。在此灭菌方法中，通常使用能保持这些抗氧化剂完整性的方法。向水溶液中加入螯合剂可以抑制硫羟基衍生物例如谷胱甘肽的热分解。
本发明的液体药物组合物优选为注射用的组合物。如果是所谓的稀溶液(即可以直接通过静脉输注的溶液)，则溶液中扑热息痛的含量可以是2毫克／毫升至50毫克／毫升，如果是所谓的浓溶液(即通过静脉或肌内途径直接注射，或者先稀释、然后缓缓输注的溶液)，则溶液中扑热息痛的含量可以是60毫克／毫升至350毫克／毫升。稀溶液的优选浓度为5-20毫克／毫升，浓溶液的优选浓度为100-250毫克／毫升。
本发明的药物组合物还可以含有另一种加强扑热息痛特定作用的活性成分。
尤其是，本发明的药物组合物可以含有作用于CNS的止痛药，例如吗啡止痛药。
吗啡止痛药选自天然、半合成或合成的吗啡衍生物以及哌啶衍生物，它们选自以下药物，这些药物并非是穷举叔丁啡、胺酚环醇、可待因、吗散痛、右旋丙氧芬、二氢可待因酮、二氢吗啡酮、酚哌丙酮、左旋美沙酮、羟甲左吗喃、甲氮卓酚、美沙酮、吗啡、环丁甲羟氢吗啡、二烟酰吗啡、dizocine、二乙酰吗啡、二氢可待因、二苯哌己酮、甲吗喃、右甲吗喃。
优选的吗啡衍生物是硫酸可待因或盐酸吗啡。
以可待因为基础表示的可待因或可待因衍生物的浓度相对于扑热息痛的含量为0．2％-25％。优选的可待因衍生物是硫酸可待因。其浓度相对于扑热息痛的含量为0．5-15％。
以吗啡为基础表示的吗啡或吗啡衍生物的浓度相对于扑热息痛的含量为0．05％-5％。优选的吗啡衍生物是盐酸吗啡。其浓度相对于扑热息痛的含量优选为0．5-15％。
还可以向本发明组合物中加入消炎药例如AINS类消炎药，特别是苯乙酸化合物。所述药物是例如苯酮苯丙酸、氟联苯丙酸、苯噻丙酸、氮氟灭酸、双氯高灭酸或甲氧萘丙酸。
此外，可以向本发明组合物中掺入止吐药，所述止吐药或者是作用于CNS的精神抑制药例如氟哌啶醇或氯丙嗪或甲磺哌丙嗪，或者胃动力介导类药物例如胃复安或哌双咪酮，甚或5-羟色胺能药。
还可以向本发明组合物中掺入镇癫痫药例如丙戊酸钠、氯硝安定、痛痉宁或苯妥英。
也可以将扑热息痛与皮质类固醇结合，所述皮质类固醇是例如强地松、强地松龙、甲基强地松、地塞米松、倍他米松或其酯。
还可以将扑热息痛与三环抗抑郁药例如阿米替林、丙咪嗪、氯丙咪嗪结合。
每1000毫升配制品中可以含有0．100-0．500克消炎药。
浓溶液
以百分数表示的水含量优选占总体积的5％以上，更优选为10-65％。
丙二醇的百分含量优选大于5％，更优选为20-50％。
所用PEG优选为PEG 300、PEG 400、PEG 1000、PEG 1540或PEG 4000。所用浓度为10-60％(重量)。PEG 300和PEG 400是尤为优选的。优选的浓度范围是20-60％。
乙醇的浓度范围是占总体积的0-30％，优选为0-20％。
所用四甘醇的浓度不超过15％，使得每日可以经非肠道途径施用最大量，即0．7毫升／公斤体重。
根据给药途径，甘油的浓度可以在0．5-5％之间变化，以调节所适用基质的粘度。
稀溶液
以百分数表示的水含量占总体积的20％以上，优选为25-100％。
丙二醇的百分含量优选优选为0-10％。
所用PEG优选为PEG 300、PEG 400或PEG 4000。最优选PEG4000。优选的浓度范围是0-10％。所用四甘醇的浓度不超过5％，优选为0-4％。
所用抗坏血酸或抗坏血酸衍生物的浓度优选大于0．05毫克／毫升，更优选为0．15毫克／毫升至5毫克／毫升。只要不超过溶解极限，实际上可以使用更高的量。给人施用较高浓度的抗坏血酸或抗坏血酸衍生物可以达到预防或治疗目的。
对于稀溶液，硫羟基衍生物的浓度为0．001％至30％，更优选为0．005％至0．5％，对于浓溶液，硫羟基衍生物的浓度为0．1％至20％。
优选将溶液的pH值调节至扑热息痛在水溶液中最稳定的值，即pH约为6．0。
如此制备的组合物可以包装在密封的玻璃瓶中，或装入带塞子的玻璃瓶或用聚合物材料如聚乙烯制造的瓶中，或装入用聚乙烯、聚氯乙烯或聚丙烯制造的软袋中。
组合物可以通过加热灭菌，例如在121℃加热20分钟，或者经无菌过滤灭菌。
通常优选的本发明组合物具有以下成分
浓溶液
*上述pH是用蒸馏水制成5倍的稀释液之后用pH计测得的实际pH值。值得注意的是纯溶液的表观pH值是不同的。
使用由30％丙二醇、40％聚乙二醇400和30％水组成的溶剂混合物构成的溶液(20号溶液)，在20℃可以溶解约200毫克／毫升扑热息痛。选择160毫克／毫升的浓度，在低温下可以确保不出现明显的再结晶现象。在这种状况下，6．25毫升所述溶液含有1000毫克扑热息痛。
稀溶液
本发明组合物用作缓解疼痛药物。对于较轻的疼痛，该溶液仅含扑热息痛。对于急性疼痛，该溶液还含有吗啡止痛药。此外，扑热息痛溶液还具有退热作用。
给出下列实施例进行说明，而非限制本发明。
实施例1
最佳溶剂混合物的测定
1．1浓溶液
向溶剂混合物中逐渐增加扑热息痛的量。扑热息痛的溶解速度随着温度的升高而增加，因此通过将溶剂混合物加热至60℃，在每一介质中进行溶解度实验。为了完全评价溶解度，将各溶液在25℃或4℃贮存72小时。
溶解度值列于下表中
溶剂混合物的溶解度值不随温度的增加而以同样的方式增加。如果加入乙醇，溶解度不会增加。
此外，由于在此溶液、特别是在含PEG的介质中出现的过饱和现象，在冷却后出现延迟的再结晶现象。在这些条件下，在20℃将所研究的溶液贮存14天，然后向其中加入经此时间间隔后未出现结晶的溶液和扑热息痛晶种，以引起潜在过饱和溶液结晶。最后发现，在20号和3号溶液中扑热息痛的溶解度最高，随温度变化，其阈值为160-170毫克／毫升。
1．2稀溶液
向预先加热至30℃的溶剂混合物中加入完全超出溶解度阈值量的扑热息痛。搅拌并在20℃冷却后，将该溶过滤。通过读取1∶200倍稀释滤液在240nm的吸收率，测定这些溶液的扑热息痛含量。结果记录在下表中。
扑热息痛的溶解度因PEG的存在而增加。
以温度为函数，在蒸馏水中测定浓度范围在0-7％的扑热息痛在PEG 4000和0．9％氯化钠溶液中的溶解度随温度变化的情况。结果如下表所示4．1浓溶液
用氢氧化钠或1N盐酸将扑热息痛浓度为160毫克／毫升的20号溶液调节至pH 6．0，向其中充入或不充氮气。在氮气氛下或在空气中，在121℃，用高压釜将包装于加塞和加帽密封的小瓶中的10毫升该溶液灭菌20分钟。然后采用液相色谱测量扑热息痛主峰第二峰的百分数，并采用吸收分光光度法，通过在峰吸收波长-即500nm处读取该溶液，测量粉红色强度。
结果
由此可见，在氮气氛下包装的溶液色差是非常明显的。
为了检测0％和1％PEG-扑热息痛溶液在冷却保藏下保持澄清，制备以下溶液
在4℃将这些溶液贮存10天后，没有一只实验小瓶出现结晶。因此，如果该溶液在研究的时间间隔中保持澄清，PEG的存在则不是强制性的。
实施例II
对扑热息痛在溶液中被破坏的特性进行实验研究
2．1证明扑热息痛在溶液中不稳定
在水或20号溶液中的扑热息痛一旦遇光或高温贮存则迅速显示为粉色。在50℃，2周发生颜色变化。这种颜色的出现与溶液在500nm波长峰值吸收的增加有关。根据上面提及的Fairbrother的文章，扑热息痛与湿环境接触可以导致水解形成对氨基酚，然后被氧化，出现粉色，通常生成醌-亚胺。
2．2扑热息痛分解产物的鉴定
在水或部分水的溶液中，在贮存过程中未检测到对氨基酚。粉色的有色产物迅速产生，反应产物是温度与光的函数。随着时间的推移，这种衍生物的颜色明显变深，并变成棕色。
如果发生上述所有情况，那么与文献中的报道形成对照，扑热息痛的破坏首先涉及氧化过程，然后是水解。根据这一理论，扑热息痛与水中存在的氧化剂、例如溶解在水层中的氧反应。该机理涉及导致分子偶合的自由基的产生，这是由于使颜色由粉色变为棕色的有色衍生物产生的结果。
2．3证明抑制自由基产生的实验
产生自由基的典型反应包括向1．25％扑热息痛的水溶液中加入加入30％过氧化氢水溶液和浓度为62．5毫克／毫升的五水合铜。几分钟后发生颜色反应，导致颜色由黄色变为深棕色。如果预先向扑热息痛溶液中加入自由基清除剂或甘油，则颜色深度变浅。颜色深度随所加自由基清除剂的类型而变化，由颜色深度进行评判，颜色由深至浅依次如下
只含扑热息痛＞扑热息痛+N-乙酰半胱氨酸＞扑热息痛+半胱氨酸＞扑热息痛+山梨醇＞扑热息痛+甘露醇＞扑热息痛+甘油。
实施例III
通过选择使扑热息痛最稳定的pH稳定扑热息痛溶液
3．1浓溶液
实验溶液
用氢氧化钠或普通盐酸溶液将含有浓度为160毫克／毫升扑热息痛的溶液20调节至不同的pH将所给出的表观pH值与5倍稀释后的实际pH值(括号内的)进行比较7．0(5．8)-8．0(6．7)-8．5(7．1)-9．0(7．5)-9．5(8．0)-10．0(8．5)。将在氮气氛下装填10毫升所述溶液的小瓶加塞和加帽密封，在121℃、于高压釜中将其灭菌20分钟，然后将每一小瓶在黑暗环境中于105℃放置72小时，或者在5000°K和25℃用光化光照射264小时。
结果
经高压釜灭菌后，仅有调节至pH 10的溶液显示出粉色。在105℃贮存72小时后，在pH 7．5-9．5，500nm处的吸收率和扑热息痛分解产物的浓度最小。如果在光照下贮存，则随着pH值增加，颜色深度也加强。在pH 7．0(实际pH值为5．8)时，颜色变化极弱。无论是扑热息痛含量、还是分解产物均不受pH值的影响。
3．2稀溶液
实验溶液
用柠檬酸溶液将含有浓度为8毫克／毫升扑热息痛的稀释并缓冲的水溶液调节至不同的pH值pH 5．0-7．0。
将在氮气氛下装填10毫升所述溶液的小瓶加塞和加帽密封，在121℃、于高压釜中将其灭菌20分钟，然后将每一小瓶在黑暗环境中于70℃放置231小时。
结果
经高压釜灭菌后，仅有调节至pH 7的溶液显示出粉色。贮存后，该溶液显示为最鲜艳的粉色。在pH 6．5-5．0时，溶液的颜色变化减弱。
实施例IV
通过鼓入氮气除去氧使扑热息痛在溶液中稳定
4．2稀溶液
实验溶液
用柠檬酸溶液将含有扑热息痛的稀水溶液调节至pH 6．0。
将在氮气氛下装填10毫升所述溶液的小瓶加塞和加帽密封，然后在98℃的保温器中贮存15小时。
然后采用液相色谱测量扑热息痛主峰第二峰的百分数，并采用吸收分光光度法，通过在峰吸收波长-即500nm处读取该溶液，测量粉红色强度。
结果
在氮气氛下包装的溶液的粉色比在不充氮条件下包装的溶液经氮气氛下灭菌后得到的溶液的粉色更弱。
实施例V
通过加入自由基拮抗剂使扑热息痛溶液稳定
5．1浓溶液
将所得溶液分装在10毫升容量的小瓶中，用溴丁基塞子加塞并且铝帽加帽。在121℃、于高压釜中灭菌20分钟后，将每一小瓶在室温和5500°K光化光存在的条件下，或者在70℃和黑暗的条件下贮存48小时。测定制剂的任何颜色变化。
结果
5．2稀溶液
实验溶液
将所制备的溶液分装在10毫升、100毫升或80毫升容量的小瓶中，用溴丁基塞子加塞并且铝帽加帽。测定制剂的任何颜色变化。
在121℃、于高压釜中灭菌20分钟后，将每一小瓶在室温和5500°K光化光存在的条件下，或者在70℃和黑暗条件下贮存48小时(制剂A)。
在124℃、于高压釜中灭菌7分钟后，将每一小瓶在黑暗环境中于室温贮存48小时(制剂B和C)。测定制剂的粉色迁移和扑热息痛，并且如果使用硫羟基衍生物还测量CRL。
结果(CRL=自由基清除剂)
实施例VI
通过加入自由基清除剂稳定含有吗啡化合物的扑热息痛溶液
6．1浓溶液
实验溶液
将所得溶液分装在10毫升容量的小瓶中，用溴丁基塞子加塞并且铝帽加帽。在121℃、于高压釜中灭菌20分钟后，将每一小瓶在室温和5500°K光化光存在的条件下，或者在黑暗和70℃的条件下贮存48小时。测定制剂的任何颜色变化。
结果
6．2稀溶液
实验溶液
将所得溶液分装在10毫升容量的小瓶中，用溴丁基塞子加塞并且铝帽加帽。在121℃、于高压釜中灭菌20分钟后，将每一小瓶在室温和5500°K光化光存在的条件下，或者在黑暗和70℃的条件下贮存48小时。测定制剂的任何颜色变化。
对于不含任何自由基清除剂的溶液和含有0．5毫克／毫升盐酸半胱氨酸作为自由基清除剂的溶液，经高压釜灭菌后，立即采用高效液相色谱法测定扑热息痛和可待因，并与未经高压釜灭菌的溶液进行比较。
溶液的外观评分
扑热息痛和可待因的分析结果
值得注意的是，一方面缺乏颜色变化，另一方面，经热处理灭菌后可以极好地保存活性成分。
实施例VII
对制剂的生物耐受性
7．1血液耐受性
实验溶液
不调节溶液的pH值。表观pH值为7．6，相应的实际pH值为6．5。
将等体积的人全血与研究用溶液一起培养。以10分钟的时间间隔吸取2毫升培养液，并以5000rpm的转速离心5分钟。用1毫升蒸馏水稀释100微升上清液。以水作空白，测定在血红蛋白峰吸收波长540nm处，该溶液的吸收率。
该研究对阴性对照(生理盐水)和阳性对照(纯注射用水)比较进行。
结果
经不同时间培养后测定的每一溶液的吸收率如下表所示
未检测到溶血。
7．2肌肉耐受性
实验溶液
不调节溶液的pH值。表观pH值为7．6。
给体重为260-450克的Sprague-Dawley大鼠腹膜内注射氨基甲酸乙酯(2毫升／公斤50％水溶液)使其麻醉。从其右后腿和左后腿上解剖趾长伸肌，并将其置于具有以下组成的缓冲基质中
将肌肉暂时固定在板上，并通过腱保持其位置。用25微升容量的Hamilton702号注射器注射15微升实验产物，然后使肌肉通过筛网，并浸泡在37℃的缓冲液中，在培养过程中鼓泡通入卡波金。以30分钟的时间间隔，在37℃，将肌肉移入含新鲜缓冲液的管中。该方法重复进行4次。测定如此培养的缓冲液的肌酸激酶活性。
该研究按以下方式平行进行
-不对肌肉进行注射(空白)
-仅仅针刺(针刺而不注射产物)
-生理盐水
-Triton X-100溶液(阴性对照)
-20号溶液
-20号溶液+扑热息痛160毫克／毫升。
用日立704型分析仪，结合使用以高效Enzyline CK NAC 10(Biomerieux)商品名出售的试剂盒，测定肌酸激酶活性。
结果
经不同培养期之后每一般溶液的肌酸激酶活性(IU／I)示于下表中
使用本发明组合物没有发现坏死现象，因为在实验溶液与赋形剂溶液的结果之间没有显著的差异。
权利要求
权利要求书
1．新的稳定的以扑热息痛为基础的在含水溶剂中的液体制剂。
2．按照权利要求1的新的稳定的以扑热息痛为基础的液体制剂，其中含水溶剂是含有水和多羟基化合物或水溶性醇的混合物。
3．按照权利要求1和2的新的稳定的以扑热息痛为基础的液体制剂，该制剂在含水溶剂中，其中通过鼓入水不溶性惰性气体使含水溶剂脱氧。
4．按照权利要求1-3中任何一项的新的稳定的以扑热息痛为基础的液体制剂，其中用缓冲剂将含水溶剂的pH值调节至4-8。
5．按照权利要求1-4中任何一项的新的稳定的以扑热息痛为基础的液体制剂，其中用缓冲剂调节至约pH 6．0。
6．按照权利要求1-4中任何一项的新的稳定的以扑热息痛为基础的液体制剂，其中该制剂还含有至少一种自由基清除剂。
7．按照权利要求6的新的稳定的以扑热息痛为基础的液体制剂，其中自由基清除剂选自抗坏血酸衍生物、带有至少一个硫羟基官能团的有机化合物和多羟基化合物。
8．按照权利要求6或7的新的稳定的以扑热息痛为基础的液体制剂，其中抗坏血酸衍生物选自D-抗坏血酸、L-抗坏血酸、抗坏血酸的碱金属盐、抗坏血酸的碱土金属盐和可溶于含水介质的抗坏血酸酯。
9．按照权利要求6的新的稳定的以扑热息痛为基础的液体制剂，其中带有硫羟基官能团的有机化合物选自带有一个或多个硫羟基的脂族或脂环族化合物。
10．按照权利要求6和9的新的稳定的以扑热息痛为基础的液体制剂，其中带有硫羟基官能团的化合物选自巯基乙酸、硫羟乳酸、二硫苏糖醇、还原谷胱甘肽、硫脲、α-硫代甘油、半胱氨酸、乙酰半胱氨酸和巯基乙磺酸。
11．按照权利要求6和7的新的稳定的以扑热息痛为基础的液体制剂，其中多羟基化合物是含2-10个碳原子的脂族多元醇。
12．按照权利要求6和7的新的稳定的以扑热息痛为基础的液体制剂，其中多羟基化合物是糖或含2-10个碳原子的环或支链葡萄醇，选自甘露醇、山梨醇、肌醇和葡萄糖。
13．按照权利要求12的新的稳定的以扑热息痛为基础的液体制剂，其中多羟基化合物是甘油。
14．按照权利要求1-13中任何一项的新的稳定的以扑热息痛为基础的液体制剂，其中还含有至少一种配合剂。
15．按照权利要求1-14中任何一项的新的稳定的以扑热息痛为基础的液体制剂，其中稀溶液的扑热息痛浓度为2-50毫克／毫升。
16．按照权利要求1-14中任何一项的新的稳定的以扑热息痛为基础的液体制剂，其中浓溶液的扑热息痛浓度为60-350毫克／毫升。
17．按照权利要求1-14中任何一项的新的稳定的以扑热息痛为基础的液体制剂，其中向制剂中加入合适量的等渗剂。
18．按照权利要求1-14中任何一项的新的稳定的以扑热息痛为基础的液体制剂，其中用于非肠道给药的溶液通过加热灭菌。
19．按照权利要求1-14中任何一项的新的稳定的以扑热息痛为基础的液体制剂，其中含有作用于中枢神经系统的止痛药例如吗啡类止痛药。
20．按照权利要求19的新的稳定的以扑热息痛为基础的液体制剂，其中吗啡类止痛药是天然、半合成或合成的吗啡衍生物、苯基哌啶衍生物、3-哌啶甲酸化合物、苯基环己醇化合物或苯基吖庚因化合物。
21．按照权利要求19的新的稳定的以扑热息痛为基础的液体制剂，其中吗啡类止痛药的含量如果是吗啡则为扑热息痛的0．05％-5％，如果是可待因则为扑热息痛的0．2-2．5％。
22．按照权利要求1-14中任何一项的新的稳定的以扑热息痛为基础的液体制剂，其中还含有消炎药例如苯乙酸类消炎药。
23．按照权利要求22的新的稳定的以扑热息痛为基础的液体制剂，其中消炎药是苯酮苯丙酸。
24．按照权利要求1-14中任何一项的新的稳定的以扑热息痛为基础的液体制剂，其中还含有止吐药。
25．按照权利要求1-14中任何一项的新的稳定的以扑热息痛为基础的液体制剂，其中还含有镇癫痫药。
26．按照权利要求1-14中任何一项的新的稳定的以扑热息痛为基础的液体制剂，其中还含有皮质类固醇。
27．按照权利要求1-14中任何一项的新的稳定的以扑热息痛为基础的液体制剂，其中还含有三环抗抑郁药。
全文摘要
本发明公开了新的稳定的以扑热息痛组合物,该组合物用于医疗化学和具体的盖仑制药。该组合物在含水溶剂中含有扑热息痛,其中结合有pH4—8的缓冲剂和自由基俘获剂。向该含水溶剂中小心地鼓泡充入水不溶性惰性气体以除去基质中的氧。所述组合物也可以与中枢或外周作用的止痛药结合,并且制成用于缓解疼痛的可注射组合物。
文档编号A61K47/18GK1204960SQ9719137
公开日1999年1月13日 申请日期1997年8月5日 优先权日1996年8月5日
发明者F·迪特林, D·弗雷 申请人:Scr法玛托普公司