包含多奈哌齐或其盐的经皮给药系统的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及包含多奈哌齐（donepezil)或其盐的经皮给药系统。更具体地说，本 发明涉及包含具有单层结构的含药基质层的经皮给药系统，其中含药基质层包含高分子量 聚异丁烯和低分子量聚异丁烯的混合物作为粘合剂和不超过3重量％的渗透增强剂。
【背景技术】
[0002] 患有阿尔茨海默氏病的患者显示出大部分大脑皮层中胆碱能神经元和乙酰胆碱 分泌的的水平显著降低。因此，已知患者的认知损伤可以通过增加脑乙酰胆碱水平得到改 善。乙酰胆碱酯酶抑制剂抑制乙酰胆碱酯酶（AChE)以增加脑乙酰胆碱的水平，从而用于 治疗阿耳茨海默氏病症状。目前开发的乙酰胆碱酯酶抑制剂包括他克林（tacrine，1993)， 多奈哌齐（1996)，利凡斯的明（rivastigmine，1999)和加兰他敏（galantamine，2001)， 它们已被美国食品和药物管理局（FDA)批准用于治疗阿尔茨海默氏病。例如， Aric印t?(Eisai)，即含多奈哌齐片剂，是每日一次在睡前服用的口服制剂。
[0003] 同时，已知含多奈哌齐片剂的口服给药会引起胃肠道副作用，如腹泻，呕吐，食欲 不振和肌肉痉挛。并且，患有阿尔茨海默氏病的患者应该每日一次（在睡前）重复用药，这 导致使患者的依从性降低，从而使得难以连续地保持其药理作用。因此，预期含有多奈哌齐 的经皮给药系统能避免通过口服给药的胃肠道副作用并提高患者的依从性。特别是，预期 经皮给药系统通过长时间内以连续的方式释放药物物质来连续地保持所希望的药理作用。
[0004] 已经公开了各种包含多奈哌齐或其盐的经皮给药系统。例如，包含多奈哌齐 或其盐的经皮给药系统已在各种现有技术中公开，包括美国专利号6815454、美国专利[0005] 然而，现有技术中公开的大部分经皮给药系统涉及使用大量的各种渗透增强剂以 克服药物物质的低皮肤渗透速率，这导致不良事件如皮疹或皮肤刺激。
[0006] 而且，很难长时间（例如7天或更久）将皮肤渗透速率保持在理想的水平，而这对 于改善患者依从性是必要的。例如，在W02003/032960中公开的经皮给药系统的情况下，皮 肤渗透速率达到2-2. 5yg/cm2/小时的最大水平，然后迅速下降。在施用经皮给药系统48 小时后，其皮肤渗透速率降低至约lyg/cm2/小时，这使得难以连续保持治疗效果。而且， 已经公开了其中释放控制层插入两个或更多个含药层之间的经皮给药系统（例如韩国专 利公开号10-2011-0030349、EP2399607等）。然而，具有多层结构的经皮给药系统有如在 工业批量生产中制造工艺复杂和高生产成本的问题。
[0007] 此外，经皮给药系统中药物物质的结晶引起各种问题，如粘合力降低、皮肤渗透速 率变化和储存问题等，这使得难以将高浓度的药物物质并入经皮给药系统。美国专利公开 号2010/0080842和2009/0175929已经公开了通过使用具有羧酸官能或羟基官能团的丙 烯酸类压敏粘合剂，以及使用特定的渗透增强剂或多奈哌齐的特定晶形（B型晶体多态性） 或特定的结晶抑制剂（即具有羧酸基团的（甲基）丙烯酸酯共聚物）所获得的经皮给药系 统。然而，如果丙烯酸类压敏粘合剂用作经皮给药系统的基质，则由于压敏粘合剂层中多奈 哌齐和丙烯酸类聚合物之间的相互作用，使得在该层中药物扩散被减慢，这也降低了药物 从压敏粘合剂层到皮肤的移动。为了解决这个问题，韩国专利公开号10-2009-0101667公 开了通过使用EVA(乙烯醋酸乙烯酯）粘合剂和松香酯树脂作为结晶抑制剂而获得的经皮 给药系统。
[0008] 因此，有必要开发一种经皮给药系统，其可以解决上述问题，如不良事件（例如， 皮疹或皮肤刺激）；难以长时间（例如，7天或更久）维持皮肤渗透速率；与额外形成释放控 制层相关的复杂的制造工艺和高生产成本；和源自基体中结晶的问题（例如，粘合力降低， 皮肤渗透速率变化和难以将高浓度的药物物质并入等）。特别是，在设计用于如7天或以上 的长时间的经皮给药系统时，选择最佳的粘合剂对于最小化皮肤渗透速率的潜在变化并避 免任何潜在的结晶都是非常关键的，后两者源自药物物质和粘合剂之间的相互作用。而且， 需要开发一种包含具有单层结构的含药基质层的经皮给药系统，其容易适用于工业大量生 产，其中经皮给药系统可以连续地释放药物，从而实现了长时间（7天或更久）的治疗效果， 甚至当仅施用一次时也是如此；需要使用少量的渗透增强剂；并具有优良的物理化学稳定 性。此外，也应解决如在制剂中形成气泡且在将制剂施用到皮肤后气泡变形的其他问题，以 实现在药物物质的皮肤渗透速率的一致性和/或连续性。
【发明内容】
[0009] 技术问题
[0010] 本发明提供了含有多奈哌齐或其盐的经皮给药系统，所述系统包含具有单层结构 的含药基质层，甚至当在含药基质层中含有少量的不超过3重量％的渗透增强剂时，也表 现出长时间内（至少7天或更久）连续方式的高皮肤渗透速率，并显示出低的皮肤刺激性 和极佳的物理化学稳定性。
[0011] 具体而言，本发明的目的是提供一种含有多奈哌齐或其盐的经皮给药系统，该系 统连续7天或更长时间地显示出高皮肤渗透速率；并显示出低皮肤刺激性和极佳的稳定 性。
[0012] 技术方案
[0013] 根据本发明的一个方面，提供了一种由背衬层、含药基质层和脱模层组成的经 皮给药系统，其中所述含药基质层包含（a)多奈哌齐或其药学上可接受的盐作为有效成 分，（b)重均分子量范围为400000-3000000的尚分子量聚异丁稀和重均分子量范围为 25000-300000的低分子量聚异丁烯的混合物作为粘合剂，和（c)基于含药基质层的总重 量，不超过3重量％的渗透增强剂。
[0014] 在本发明的经皮给药系统中，基于含药基质层的总重量，多奈哌齐或其药学上可 接受的盐可以存在的量为5-10重量％。
[0015] 高分子量聚异丁稀的重均分子量范围可以为800000至1500000,低分子量聚异丁 烯的重均分子量范围可以为25000至200000。在一个实施方案中，粘合剂可以是重均分子 量为1，000, 000的高分子量聚异丁稀和重均分子量为75, 000的低分子量聚异丁稀的混合 物。高分子量聚异丁烯和低分子量聚异丁烯的重量比可以是1:0. 3至1:2。而且，基于含药 基质层的总重量，粘合剂可以存在的量为40-50重量％。
[0016] 基于含药基质层的总重量，渗透增强剂可以存在的量为0. 5-2. 5重量％。在一个 实施方案中，渗透增强剂是月桂基吡咯烷酮。
[0017] 在本发明的经皮给药系统中，含药基质层还可以包括选自稳定剂、油和增稠剂中 的一种或多种赋形剂。在一个实施方案中，稳定剂是丁基化羟基甲苯。
[0018] 有益效果
[0019] 本发明的经皮给药系统包括具有单层结构的含药基质层，其中含药基质层包含高 分子量的聚异丁烯和低分子量的聚异丁烯的混合物作为粘合剂；且渗透增强剂不超过3重 量％。由于本发明的经皮给药系统具有单层结构，与具有多层结构的经皮给药系统相比，可 以容易地进行工业大规模生产并节省生产成本。特别是，本发明的经皮给药系统包括非常 小量的渗透增强剂，从而能够最大限度地减少对皮肤的刺激。通过使用高分子量聚异丁烯 和低分子量聚异丁烯的组合，本发明的经皮给药系统还可以长时间（至少7天或以上）连 续地保持高的皮肤渗透速率。而且，本发明的经皮给药系统即使储存很长一段时间也可以 防止多奈哌齐的结晶，同时保持皮肤渗透