一种含胆酸基的新型化学透皮吸收促进剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药技术领域，尤其是涉及一种以胆酸和聚乙二醇为主要原料制备 的，含胆酸基的新型化学促透剂。
【背景技术】
[0002] 口服给药方式是目前药物制剂的主要给药途径之一，但存在诸多弊端；首先，半衰 期短的药物需要频繁的给药，患者的依从性差；其次，药物在血浆中易出现"峰谷"现象，从 而导致伴随峰浓度的副作用的可能性增加；再次，伴随口服给药的肝脏首过效应和胃肠道 代谢作用将导致药物的生物利用度低。因此，克服以上缺点，开发有效、持续的给药系统将 比口服方案优越的多。
[0003] 经皮给药系统指经皮肤表面给药，药物穿过角质层，向皮肤扩散，经毛细血管吸 收，使药物通过皮肤各层进入体循环并达到有效血药浓度，从而产生全身或局部治疗作用， 实现疾病治疗或预防。与口服给药途径相比，经皮给药系统表现出诸多优势：比如无肝脏首 过效应、可持续释放治疗药物、治疗的可逆性、对血药浓度的有效控制、增加患者的依从性 和使用者的便捷性等。
[0004] 皮肤是人体抵抗外来物质侵害的天然屏障，如何保证药物透过皮肤进入组织细胞 达到有效治疗剂量，是当今医药领域研宄的重点。目前只有少数药物可以开发成透皮吸收 制剂，这是由于皮肤角质层的屏障作用，药物的刺激性和临床的疗效，要求药物有较高的透 皮速率等因素造成的。因此提高药物的透皮速率是透皮给药系统研宄的关键。目前，经过 皮肤给药，促进药物透过皮肤而增强其吸收的方法很多。比如离子渗透促透方法，超声波促 透方法，电致孔促透方法，激光促透方法，热消融法等，以上几种方法的缺点是它们只适合 于具有特定性质的药物、成本高、需要辅助设备，方法繁琐及使用不便。
[0005] 相比于以上所述的物理促透方法，透皮吸收促进剂是促进药物透皮吸收的首选方 法，其作用机制是通过有效改变皮肤角质层扁平细胞的有序叠集结构，增大角质层细胞间 隙的空隙，使药物迅速进入人皮内而被吸收。因此研宄开发促透效果良好的促透剂对经皮 系统药物的开发具有至关重要的作用。早在二十世纪七十年代，有研宄者成功地开发了 二甲基亚砜和二甲基己酞胺类促透剂，有效促进留体药物局部给药并且取得了专利；美国 Nelson公司于1976年成功开发出氮酮（Azone)，应用于多种透皮产品中，并获得美国专利 (US3989816)〇
[0006]目前常用促透剂种类越来越多，如亚砜及其类似物、氮酮、脂肪酸、醇类、表面活性 剂、尿素、萜类等。进一步的研宄发现，在原有促透剂活性结构的基础上，通过结构修饰还可 得到很多具有促渗活性的新的衍生物，如脂类合成抑制剂及萜类等，但其存在的毒副作用 严重降低了这些物质的应用价值。
【发明内容】
[0007] 针对现有技术存在的上述问题，本发明提供了一种含胆酸基的新型化学透皮吸收 促进剂。本发明中促透剂无臭且无味，可以溶于大多数有机溶剂或水中，对细胞无明显毒 性，并表现出两亲性，对药物具有明显的促透作用。
[0008] 本发明的技术方案如下：
[0009] -种含胆酸基的新型化学透皮吸收促进剂，所述促进剂通过胆酸与聚乙二醇反应 制得，具有如下分子结构：
[0010]
【主权项】
1. 一种含胆酸基的新型化学透皮吸收促进剂，其特征在于所述促进剂通过胆酸与聚乙 二醇反应制得，具有如下分子结构： 其中，η为1-7的整数；
所述促进剂通过如下步骤制得： (1) 将胆酸和聚乙二醇溶于30-80mL二氯甲烷中，并加入催化剂4-二甲基吡啶 (DMAP);其中，胆酸与聚乙二醇的摩尔比为1:1~1. 6,胆酸与催化剂的摩尔比为1:0. 05~ 0. 2 ； (2) 将N，N-二环己基二亚胺溶于IOmL二氯甲烷与乙腈的混合溶剂中，并在搅拌状态 下，将溶液滴入步骤（1)的体系中，室温条件下反应16_24h ;其中，N，N-二环己基二亚胺与 聚乙二醇的摩尔比为1:1，二氯甲烷/乙腈=1/1 ; (3) 反应结束，在体系中加入60-90mL水，再转移至分液漏斗中，静置至分层，移除水 层，有机溶液层依次用20mL蒸馏水洗涤三次、20mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤三次，饱和食盐 水20mL洗涤三次，收集最终的有机相，并用无水硫酸钠干燥，干燥完全后，过滤，滤液旋蒸 除去溶剂，制得所述促进剂。
2. 根据权利要求1所述的新型化学透皮吸收促进剂，其特征在于所述聚乙二醇为一缩 二乙二醇、二缩三乙二醇、三缩四乙二醇、四缩五乙二醇、五缩六乙二醇、六缩七乙二醇、七 缩八乙二醇中的一种。
3. -种含有权利要求1所述的新型化学透皮吸收促进剂的药物组合物，其特征在于 所述组合物所含组分及各组分的质量百分数为：新型化学透皮促进剂0. 5% -30%，药物 0. 1% -20%，余量为药用载体。
4. 根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于所述药物为沙丁胺醇、氯丙那林、异 波帕胺、氨磺洛尔、索他洛尔、三氯叔丁醇、阿法罗定、乙基吗啡、喷他佐辛、利多卡因、左旋 多巴、卡比多巴、硝酸甘油、普鲁卡因、醋丁洛尔、西酞普兰、米那卜林、苄氟噻嗪、水杨酸、尼 莫地平、孕三烯酮、可乐定、氟灭酸、非普拉宗、屈恶昔康、白消安、5-氟尿嘧啶、双氯灭痛、曲 安缩松、普萘洛尔、阿霉素、环磷酰胺、更生霉素、博来霉素、柔红霉素、表阿霉素、丝裂霉素、 甲氨喋呤、氟尿嘧啶、卡铂、卡莫丝汀、司莫司汀、顺铂、依托泊苷、喜树碱及其衍生物、苯芥 胆甾醇、紫杉醇及其衍生物、多西紫杉醇及其衍生物，长春碱、长春新碱、它莫西芬、哌泊舒 凡、环磷酰胺、氟他胺及其衍生物、泼尼松、雷帕霉素、环孢素、左氧氟沙星、氧氟沙星、人参 皂苷RgU盐酸依匹斯汀中的一种或多种。
5. 根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物制备成贴剂、软膏 剂、凝胶膏剂或乳膏剂的剂型。
6. 根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于所述贴剂采用聚乙烯醇、聚维酮、卡 波姆、海藻酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧 甲基纤维素钠中的一种或多种作为储库基质；所述贴剂采用丙烯酸酯、天然橡胶、聚硅酮、 聚异丁烯、聚丙烯酸树脂、巴布剂基质中的一种或多种作为粘胶储库；所述贴剂采用明胶、 淀粉、乙烯-醋酸乙烯共聚物、阿拉伯胶、石蜡、微晶纤维素、醋酸纤维素、聚乙烯、聚丙烯、 聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚醚、聚酯、聚酰胺、环氧树脂中的一种或多种作为药物储库。
7. 根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于所述软膏剂采用自硬脂酸凡士林、 硬脂酸、植物油、薄荷油、桉叶油、甘油酯、蜂蜡、羊毛脂、石蜡、硅酮、明胶中的一种或几种作 为药物储库。
8. 根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于所述凝胶膏剂选用聚乙二醇、聚乙 烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧基乙烯共聚物、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、交联 聚丙烯酸钠、聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸聚合物、聚乙二醇-聚乳酸-聚乙二醇聚合物、海 藻酸钠、淀粉、甘油、明胶中的一种或多种作为药物储库。
9. 根据权利要求1所述的新型化学透皮吸收促进剂，其特征在于应用于肾上腺素激动 药、肾上腺素能神经阻断药、镇痛药、抗生物类、抗肿瘤药、麻醉药、抗抑郁剂、抗雌激素、抗 性激素药、驱虫药、降压药、抗血栓药、治疗冠心病心绞痛药、抗真菌药、抗前列腺肥大、止痉 孪药、抗焦虑药、支气管扩张剂、抗帕金森药、非留体类抗炎药或抗精神病药的药物促透领 域。
【专利摘要】本发明公开了一种含胆酸基的新型化学透皮吸收促进剂，所述促进剂通过胆酸与聚乙二醇反应制得，将所述促透剂与药物和药物载体混合可制成药物组合物，并可制备成贴剂、软膏剂、凝胶膏剂或乳膏剂的剂型。本发明促透剂无臭且无味，可以溶于大多数有机溶剂或水中，对细胞无明显毒性，并表现出两亲性，对药物具有明显的促透作用。
【IPC分类】A61P5-38, A61P33-00, A61P7-02, A61P25-16, A61P23-00, A61K9-70, A61P25-22, A61P25-18, A61P5-36, A61P21-02, A61K9-06, A61P5-32, A61P9-10, A61P31-10, A61P35-00, A61P5-28, A61P29-00, A61P11-08, A61K45-00, A61K47-34, A61P9-12, A61K47-28, A61P25-24, A61P13-08
【公开号】CN104857518
【申请号】CN201510284458
【发明人】邵瑜, 肖宇, 刘跃, 陆晔辉
【申请人】云南白药集团无锡药业有限公司, 云南省药物研究所
【公开日】2015年8月26日
【申请日】2015年5月28日