一种治疗鼻炎的温度敏感鼻腔喷雾凝胶的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医疗技术领域，涉及一种鼻腔用温度敏感喷雾凝胶。
【背景技术】
[0002] 鼻是人体重要器官，主要有呼吸、嗅觉、共鸣及反射等机能。呼吸功能：鼻腔为呼吸 空气的通道，有调节吸入空气的温度、湿度、滤过和清洁作用，以保护下呼吸道粘膜适应生 理要求，有利于肺泡内氧和二氧化碳的交换；嗅觉功能：含气味的气体分子随吸入气流到 达鼻腔嗅沟处，与嗅粘膜接触，溶解于嗅腺的分泌物中，刺激嗅细胞产生神经冲动，经嗅神 经到达嗅球、嗅束，再到达延髓和大脑中枢产生嗅觉；共鸣：鼻腔是重要的共鸣器官，发音 在喉，共鸣在鼻，以使声音洪亮而清晰；反射机能：鼻腔内神经丰富，常出现一些反射现象。 如喷嚏，系三叉神经或嗅神经受刺激后而引起先有深吸气，继之强呼气的一阵气流从鼻咽 部经鼻腔喷出的动作，可将鼻腔内刺激物清除，为一保护性反射。当外来有害物质或致敏源 刺激到鼻腔时，会引起鼻腔充血、过敏性鼻炎等疾病，除了鼻腔功能受到影响之外，还会影 响其他器官的正常工作，如鼻充血可能会造成耳部不适、干扰听觉、影响发音，严重的鼻充 血可能会造成失眠，甚至睡眠呼吸暂停。
[0003] 鼻炎即鼻腔炎性疾病，指的是鼻腔粘膜和粘膜下组织的炎症，其表现多种多样。 一般是由病毒、细菌、真菌、变应原、各种理化因子及全身性病变引起的鼻腔黏膜炎症。总 体而言，鼻病可分为4类：①变应性鼻炎（allergic rhinitis，AR)，机体针对环境(室内 和室外）变应原引起的IgE介导的鼻黏膜炎症。临床上可分为4种，即轻度间发型、中重 度间发型、轻度持续型和中重度持续型；②非变应性鼻炎（non-allergic rhinitis)，可 分为6种，即常年性非变应性鼻炎（perennial non-allergic rhinitis，PNAR)、慢性鼻 窦炎（chronic rhinosinusitis)、药物引发（drug-induced)的非变应性鼻炎、激素引发 (hormonally-induced)的非变应性鼻炎、（神经）反射引发（reflex-induced)的非变应性 鼻炎和职业性鼻炎（occupational rhinitis);③感染性鼻炎（infectious rhinitis);④ 结构性或机械性鼻病（structural/mechanical rhinopathy)。美国的调查数据表明，变应 性鼻炎在人群中的患病率为17%，而在鼻炎患者中，43%为变应性鼻炎患者，23%为非变应性 鼻炎患者，34%为变应性鼻炎合并非变应性鼻炎患者。
[0004] 遗传和环境是变应性鼻炎（AR)发病的两大因素。近20年来，AR发病率在全球范 围内呈上升趋势。这种趋势是难以单纯用遗传基因改变来解释，而应考虑到环境因素改变 对AR发病也起着重要作用。这些环境因素的改变主要包括日益严重的空气污染，饮食习惯 和营养结构的改变，细菌和/或病毒感染的减少等。研究表明，大气污染暴露能够增加AR患 病风险。虽然部分研究发现室外空气污染尤其是交通排放污染物能够增加AR的风险。空 气污染物主要分为气体和颗粒物（particles matter，PM)两大类。空气污染物的产生又主 要通过2个途径：一是通过内燃机排气管或烟肉直接排放的初级污染物，包括氮氧化物和 二氧化硫等气体以及煤烟等颗粒物；二是大气中的初级污染物在日光、潮湿的作用下发生 化学作用，产生次级污染物，包括臭氧和次级颗粒物，如硫酸盐等。大多数的观点认为，空气 污染物可直接造成呼吸道黏膜的炎症，包括炎性细胞因子释放和炎性细胞聚集。而炎症的 结果造成了机体对变应原的反应增强。如氮氧化物是重要的室内外空气污染物，还是产生 臭氧的前体物质（precursors)。空气中氮氧化物水平的增加可导致一系列呼吸道症状(咳 嗽、喘息、黏痰多及气管炎等)。大气污染状况难以在短期内得到有效逆转，因此开发一种安 全有效的鼻腔黏膜保护剂具有重要的意义。
[0005] 鼻粘膜纤毛的清除作用是机体自身的一道免疫屏障，纤毛约以1000下/min的频 率向后摆动，推动粘膜的粘液层向鼻咽处移动，被截留在粘液层中的病菌、微粒等有害物质 最终被清除至消化道。受个体差异和病理状态等影响，粘膜纤毛的清除速率范围为lmm/min 到20mm/min，平均清除速率约为8mm/min。所以通常制剂在鼻腔内滞留的时间约为15min， 对于鼻腔发挥作用的药物制剂或医疗器械是一个挑战。为了延长药物制剂或医疗器械鼻腔 滞留时间，降低被清除至消化道的速率，使药物制剂或医疗器械作用更加充分，考虑使用温 度敏感凝胶喷雾剂作为载体，结合粘膜黏附剂和粘膜修复剂共同发挥作用，隔离外界刺激， 促进鼻腔黏膜的自我修复。
[0006] 目前市售的鼻用制剂主要包括滴鼻剂、鼻腔喷雾剂以及鼻腔凝胶，滴鼻剂和鼻腔 凝胶都存在给药剂量不明确的缺点，此外滴鼻剂需患者仰头滴入，滴入液滴体积较大易于 流入鼻咽处，而鼻腔喷雾可准确定量，雾滴与鼻粘膜接触面积更广，使用卫生、方便，但滞留 能力弱于凝胶剂。温度敏感型水凝胶是一类可根据温度变化发生液态/凝胶态相转变的材 料，借助这类水凝胶材料，可以巧妙地将溶液的可喷性与凝胶的粘附性相结合，实现喷雾给 药的同时增加制剂在鼻腔内滞留的能力。
[0007] 温敏高分子在药用高分子材料中的应用主要是温敏高分子水凝胶（hydrogels)或 微(纳米）凝胶（hydrogel nanoparticles，Nanogels)。温敏是指在水或水溶液中这种凝胶 的溶胀与收缩强烈地依赖于温度的变化，在某一温度凝胶体积发生突变，此温度称为低临 界相转变或溶液温度（lower critical solution temperature，LCST)。高分子水凝胶可以 随环境温度的变化而发生可逆性的相转变，将其用于给药系统可实现响应环境温度变化的 智能化给药，把所需浓度的药物与温敏凝胶混合注射于患病部位，迅速形成凝胶，这种原位 水凝胶（in-situ hydrogels)可以和周围组织牢固结合，在病灶处精确释放药物，可有效 控制药物的释放范围，减轻病痛以及其他副作用。
[0008] Tanaka等首先报道了聚N-异丙基丙烯酰胺（PNIPAM)的LCST约33. 2°C，低于LCST 时，酰胺基与水的氢键作用为主；高于LCST时，异丙基的疏水作用占主导。聚合物的LCST 可以通过N-异丙基丙烯酰胺（NIPAAM)与不同疏水性能的单体共聚调节，亲水单体的引入 会使LCST升高，如N-异丙基丙烯酰胺与亲水性的丙烯酰胺（Am)可以形成LCST在37°C的 共聚物（PNIPAAM-CO-Am)。如将PNIPAAm接枝到壳聚糖上，得到LCST为32°C衍生物可作为 眼用药物的载体，给药后迅速发生胶凝，这种温度敏感原位凝胶能够延长药物在眼部的滞 留时间，提高药物的生物利用度，展现出潜在的眼部应用前景。
[0009] 非离子表面活性剂泊洛沙姆为聚氧乙烯（PE0)、聚氧丙烯（PPO)和聚氧乙烯（PEO) 组成的三嵌段共聚物，泊洛沙姆407 ((E0)96- (P0)69- (E0)96)浓度为20%时，低温为液 体，温度升高时可转变为凝胶，相转变温度为27. 1°C，泊洛沙姆407的浓度越高，则其LCST 越低。采用泊洛沙姆407制备的原位凝胶，在4°C时流动性很好，37°C时转变为凝胶，体外释 放实验发现，药物的释放为零级动力学，释放泊洛沙姆P407的溶蚀所控制。
[0010] 泊洛沙姆类生物相容性高分子材料是研究和应用最为广泛的一类温度敏感凝胶 材料，其结构为环氧乙烷和环氧丙烷组成的三嵌段共聚物，两端为亲水性环氧乙烷嵌段，中 间为疏水性环氧丙烷嵌段，当温度上升时，环氧丙烷嵌段逐渐失水并聚集，组装成胶束结构 的疏水内核，温度达到临界值时，胶束定向排列形成半固体凝胶。应用较多的型号为泊洛沙 姆407和泊洛沙姆188。泊洛沙姆407形成的水凝胶有明显的浓度依赖性，其相转变温度随 材料浓度增加而降低，当浓度低于一定值时，溶液将失去在生理温度下的胶凝能力。泊洛沙 姆188的结构含有更高比例的亲水性环氧乙烷嵌段，将二者组合使用，可获得更为广泛的 相转变温度范围，可以筛选得得到具有适宜胶凝温度的温敏凝胶制剂。有研究显示泊洛