预防或治疗代谢综合症的方法
【专利说明】
[0001] 本申请是申请日为2010年08月11日、申请号为"201080046191. 5"、发明名称为 "预防或治疗代谢综合症的方法"的发明专利申请的分案申请。
[0002] 相关申请的夺叉引用
[0003] 本申请要求2009年8月12日提交的第61/233275号美国临时专利申请的优先权， 该美国临时专利申请的全部内容通过引用并入本文。
技术领域
[0004] 本发明总体上涉及用于预防或治疗代谢综合症的方法。具体地，本发明涉及施用 有效量的芳香族阳离子肽来预防或治疗哺乳动物对象的代谢综合症或相关的病症。
【背景技术】
[0005] 提供以下描述来便于读者理解。所提供的信息或所引用的参考文献都不能被认为 是本发明的现有技术
[0006] 代谢综合症是增加形成心脏病、中风和糖尿病的几率的健康失调或健康风险的集 合。也可用其他的名称称呼这种病症，包括X综合症和代谢失调综合症。代谢综合症可以 包括各种潜在代谢表型中的任一个，包括胰岛素抵抗和/或肥胖倾向表型。
[0007] 代谢综合症的特点通常为大量代谢失调或风险因素中的任何一种，当这些因素中 的多于一种的因素存在于单一个体中时，通常认为是最典型的代谢综合症。这些因素包括： 向心性肥胖（腹部中以及腹部周围的脂肪组织过大）、致动脉粥样硬化性血脂异常（其包括 能促使血管系统（包括动脉壁）中斑块积聚的一系列血脂紊乱，例如包括高甘油三酸酯、低 HDL(高密度脂肪蛋白）胆固醇和高LDL(低密度脂肪蛋白）胆固醇）、高血压、胰岛素抵抗 或葡萄糖耐受不良（无法适当地使用胰岛素或血糖）、慢性凝血状态（例如，特点为血液中 有高含量的纤维蛋白原或纤溶酶原激活物抑制剂）和慢性促炎病症态（例如，特点为血液 中的高敏感C反应蛋白高于正常含量）。患有代谢综合症的人患冠心病、与动脉壁中的斑块 积聚相关的其他疾病（例如中风和外周血管疾病）和II型糖尿病的风险高。
[0008] 尽管这种疾病的某些影响（比如肥胖）以及缺乏体育运动常常是本质原因，但代 谢综合症的具体原因尚不清楚。考虑到这种疾病的遗传方式，遗传因素也似乎是这种综合 症的基础。
【发明内容】
[0009] 本发明技术总体涉及通过将治疗有效量的芳香族阳离子肽给药至需要该芳香族 阳离子肽的对象来治疗或预防哺乳动物中的代谢综合症和相关病症。在特定的实施方式 中，所述芳香族阳离子肽通过降低血脂异常、向心性肥胖、血脂紊乱或胰岛素抵抗的严重程 度或发生来治疗或预防代谢综合症。
[0010] 在一个方面中，本发明提供了一种用于治疗或预防需要治疗或预防的哺乳动物对 象中的代谢综合症和相关病症的方法，所述方法包括将治疗有效量的芳香族阳离子肽给药 至所述哺乳动物对象。在一些实施方式中，所述芳香族阳离子肽是具有以下特点的肽：
[0011] 至少一个净正电荷；
[0012] 最少四个氨基酸；
[0013] 最多约20个氨基酸；
[0014] 净正电荷的最小数目（Pni)和氨基酸残基的总数目（r)之间具有如下关系：其中， 3 Pni是小于或等于r+1的最大数；以及芳香族基团的最小数目（a)和净正电荷的总数目（pt) 之间具有如下关系：其中，除了当a为1时，p t也可为1之外，2a是小于或等于pt+l的最大 数。在特定的实施方式中，哺乳动物对象是人类。
[0015] 在一个实施方式中，2Pni是小于或等于r+1的最大数，且a可以等于？1。所述芳香 族阳离子肽可以是具有最少两个正电荷或最少三个正电荷的可溶于水的肽。
[0016] 在一个实施方式中，所述肽包括一种或多种非自然存在的氨基酸，例如一种或多 种D型氨基酸（右旋氨基酸）。在一些实施方式中，氨基酸的在C末端的C末端羧基被酰胺 化。在某些实施方式中，所述肽最少具有4个氨基酸。肽可以最多有约6个、最多约9个或 者最多约12个氨基酸。
[0017]在一个实施方式中，所述肽包括在N末端的酪氨酸或2'，6' -二甲基酪氨酸 (Dmt)残基。例如，所述肽可以具有式 Tyr-D-Arg-Phe-Lys-NH2(SS-Ol)或2'，6'-〇111卜 D-Arg-Phe-LyS-NH 2(SS-02)。在另一实施方式中，所述肽包括在N末端的苯基丙氨酸或 2'，6'-二甲基苯基丙氨酸。例如，所述肽可以具有式Phe-D-Arg-Phe-Lys-NH 2(SS-20) 或2'，6' -Dmp-D-Arg-Phe-Lys-NH2。在特定的实施方式中，芳香族阳离子肽具有式 D-Arg-2'，6' -Dmt-Lys-Phe-NH2(也被称为 SS-31、MTP-131 或 Bendavia?) 〇
[0018] 在一个实施方式中，所述肽由式I所定义：
[0019]
[0020] 其中R1和R 2各独立地选自：
[0021] ⑴氢；
[0022] (ii)线性或支链的C1-C6K烷基；
[0023] (iii)
[0029] R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R1。、R11 和R12各独立地选自：
[0030] ⑴氢；
[0031] (ii)线性或支链的C1-C6K烷基；
[0032] (Ui)C1-C6 的烷氧基；
[0033] (iv)氨基；
[0034] (V)C1-C4的烷基氨基；
[0035] (vi)C1-C4K二烷基氨基；
[0036] (vii)硝基；
[0037] (viii)羟基；
[0038] (ix)卤素，其中"卤素"包括氯、氟、溴和碘；以及
[0039] n为1到5的整数。
[0040] 在特定的实施方式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11 和R12都为氢，且n为 4。在另一实施方式中，!^、!^、!^、!^、!^、!^、!^、!^、!^和"都为氢洱來^是甲基：^是 羟基；且n为4。
[0041] 在一个实施方式中，肽由式II所定义：
[0042]
[0052] R3和R 4各独立地选自：
[0053] ⑴氢；
[0054] (ii)线性或支链的C1-C6的烷基；
[0055] (Ui)C1-C6 的烷氧基；
[0056] (iv)氨基；
[0057] (V)C1-C4的烷基氨基；
[0058] (vi) C1-C4K二烷基氨基；
[0059] (vii)硝基；
[0060] (viii)羟基；
[0061] (ix)卤素，其中"卤素"包括氯、氟、溴和碘；
[0062] R5、R6、R7、R8和R9各独立地选自：
[0063] ⑴氢；
[0064] (ii)线性或支链的C1-C6的烷基；
[0065] (iii)C「C6 的烧氧基；
[0066] (iv)氨基；
[0067] (V)C1-C4的烷基氨基；
[0068] (vi)C1-C4K二烷基氨基；
[0069] (vii)硝基；
[0070] (viii)羟基；
[0071] (ix)卤素，其中"卤素"包括氯、氟、溴和碘；以及
[0072] n为1到5的整数。
[0073] 在特定的实施方式中，R1和R2是氢；R3和R4是甲基；R5、R6、R7、R8和R9都是氢；且 n为4。
[0074] 在一些实施方式中，代谢综合症与对胰岛素介导的葡萄糖摄取的抵抗、葡萄糖耐 受不良、血胰岛素增多、低密度脂蛋白胆固醇增多、超低密度脂蛋白（VLDL)增多、甘油三酸 酯增多、高密度脂蛋白胆固醇减少、纤溶酶原激活物抑制剂-I(PAI-I)的含量增大以及高 血压有关。在说明性实施方式中，所述代谢综合症的特征为以下标准中的三个或多于三个 的标准：
[0075](a)腹型肥胖：男性腰围>102cm，女性腰围>88cm;
[0076] (b)高甘油三酯血症：> 150mg/dl (I. 695mmol/l);
[0077] (c)低高密度脂蛋白胆固醇：男性<40mg/dl (I. 036mmol/l),女性<50mg/ dl(I. 295mmol/l)；
[0078] (d)高血压：>130/85mm Hg;以及
[0079] (e)高空腹血糖：> llOmg/dl ( > 6. lmmol/1)。
[0080] 在说明性实施方式中，所述代谢综合症的特征为糖尿病、葡萄糖耐量异常、空腹血 糖受损或胰岛素抵抗再加上以下异常情况中的两种或多于两种的异常情况：
[0081] (a)高血压：>160/90mm Hg；
[0082] (b)高血脂：甘油三酸酯浓度彡150mg/dl (I. 695mmol/l)和/或男性的高密度脂 蛋白胆固醇<35mg/dl (0. 9mmol/l)和女性的高密度脂蛋白胆固醇<39mg/dl (1.0 mmol/1);
[0083] (c)向心性肥胖：男性的腰臀比>0. 90或女性的腰臀比>0. 85,或者身体质量指数 (BMI) >30kg/m2;以及
[0084](d)微量白蛋白尿：尿白蛋白排泄率彡20iig/min或白蛋白与肌酐的比值彡20mg/ g°
[0085] 在说明性实施方式中，所述代谢综合症的特点为以下标准中的三个或多于三个的 标准：
[0086](a)甘油三酸酯 >150mg/dl;
[0087] (b)收缩压（BP)彡130mm Hg或舒张压彡85mm Hg或者处于抗高血压治疗中；
[0088] (c)高密度脂蛋白胆固醇<40mg/dl;
[0089] (d)空腹血糖（FBS)>110mg/dl;以及
[0090] (e)身体质量指数 >28. 8kg/m2。
[0091] 在一个实施方式中，通过与所述对象在被给药所述肽之前的脂肪代谢相比的脂肪 代谢的改善来治疗所述代谢综合症。在一个实施方式中，脂肪代谢的改善是与所述对象在 被给药所述肽之前的血液中的甘油三酸酯的含量相比甘油三酸酯的含量的降低。在一个实 施方式中，脂肪代谢的改善是与所述对象在被给药所述肽之前的血液中的高密度脂蛋白/ 低密度脂蛋白胆固醇比值相比，高密度脂蛋白/低密度脂蛋白胆固醇比值的提高。在一个 实施方式中，通过与所述对象在被给药所述肽之前的血糖含量相比的血糖含量的降低来治 疗所述代谢综合症。在一个实施方式中，通过与所述对象在被给药所述肽之前的体重相比 的体重的降低来治疗所述代谢综合症。
[0092] 在一些实施方式中，所述芳香族阳离子肽用来治疗或预防与哺乳动物对象中的代 谢综合症相关的病症，所述相关病症包括但不限于向心性肥胖、血脂异常、血胰岛素增多、 II型糖尿病、血管内皮功能异常、视网膜病、冠状动脉疾病、心血管疾病、肾功能障碍、高血 压、脂肪肝、神经病变和高尿酸血症。可能由代谢综合症和相关病症引起的心血管疾病的具 体示例包括心肌梗塞、出血性中风或缺血性中风（脑梗塞）。
[0093] 可以以各种方式给药所述芳香族阳离子肽。在一些实施方式中，所述肽可以口 服给药、局部给药、鼻内给药、静脉内给药、皮下给药或经皮给药（例如通过电离子渗入疗 法）。
【附图说明】
[0094] 图1是示出肽治疗对体重的作用的示图。值为均数土标准误差（S.E.M.)。 #P〈0. 001对正常老鼠食物（NRC) +媒介物。*P〈0. 05、**P〈0. 01对HFD/STZ+媒介物。方框 表示利用媒介物治疗的NRC大鼠，n = 5 ;三角表示用媒介物治疗的HFD/STZ大鼠，n = 7 ; 实圆圈表示利用SS-31以10mg/kg治疗的HFD/STZ大鼠，n = 7 ;空心圆圈表示利用SS-20 以 10mg/kg 治疗的 HFD/STZ 大鼠，n = 7。
[0095] 图2是示出在治疗4周时肽治疗对血糖的作用的示图。值为均数土标准误差 (S. E. M.)。#P〈0. 001 对 HFD/STZ+ 媒介物。*P = 0? 31、#P = 0? 006 对 HFD/STZ+ 媒介物。 方框表示利用媒介物治疗的NRC大鼠，n = 5 ;三角表示用媒介物治疗的HFD/STZ大鼠，n = 7 ;实圆圈表示利用SS-31以10mg/kg治疗的HFD/STZ大鼠，n = 7 ;空心圆圈表示利用SS-20 以 10mg/kg 治疗的 HFD/STZ 大鼠，n = 7。
[0096] 图3是示出治疗10周后肽治疗对HFD/STZ大鼠中的总甘油酯的作用的示图。
[0097] 图4A是示出治疗14周后肽治疗对饮食诱导肥胖的小鼠模型中的甘油三酸酯的作 用的示图。图4B是示出治疗14周后肽治疗对饮食诱导肥胖的小鼠模型中的总胆固醇的作