一种维格列汀中间体3-氨基-1-金刚烷醇的纯化工艺的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及制药技术领域，特别是设及一种维格列汀中间体3-氨基-1-金刚烧醇 的纯化工艺。
【背景技术】
[0002] 糖尿病是由遗传和环境因素共同作用引发的代谢综合症，会引起人体膜岛素绝对 和相对分泌不足，造成体内糖，蛋白质，脂肪等代谢素乱，是一种对人类健康危害很大的慢 性疾病。
[0003] 维格列汀(英语:Vildagliptin)，商品名为佳维乐，是一种具有选择性、竞争性、可 逆的DPP-4(二肤基肤酶-4)抑制剂类口服抗糖尿病药，用来治疗II型糖尿病。是唯一一种无 论在高血糖或低血糖时都可W抑制膜高血糖素的物质。
[0004] 2007年9月28日，诺华公司的维格列汀(vildagliptin，商品名:Galvus)获得欧盟 委员会批准，在27个欧盟国家及挪威和爱尔兰上市。
[0005] 2011年批准在中国进口维格列汀片剂W及维格列汀和二甲双脈的复方制剂。 Galvus是同类型药物中唯一一种能够与二甲双脈，嚷挫二烧酬等降糖药联合使用的药物。
[0006] 维格列汀是Nova;rtis的研究员DdwinB. Vil化auer在1998年研究金刚烧衍生物时 发现的。维格列汀的化学名为(5)-1-[[(3-径基-1-金刚烧胺)氨基]乙酷基]四氨化咯烧-2- 甲腊，相对分子质量为303.4。
[0007] 维格列汀的化学结构中含有一个手型碳原子，其合成研究工作的重点在于骨架的 构建和手型碳原子的引入。根据逆向合成理论，可将维格列汀分为两个片段来合成：（S)- 1-(2-氯乙酷氯)-2-腊基化咯烧(化合物1)和3-氨基-1-金刚烧醇(化合物2)，反应式如下：
[000引
【发明内容】
[0009]本发明的目的是针对现有技术中存在的技术缺陷，而提供一种维格列汀中间体3- 氨基-1-金刚烧醇的纯化工艺。
[0010] 为实现本发明的目的所采用的技术方案是：一种制备维格列汀中间体3-氨基-1- 金刚烧醇的工艺，其特征在于包括W下步骤：
[0011] (1)将酸A倒入S 口瓶中，滴加水，磁力揽拌下分批加入盐酸金刚烧胺;然后降低反 应液溫度为〇-5°C;
[0012] (2)缓慢滴加酸B，滴加过程保持反应液溫度为0-5°C ;滴加完毕，保持溫度反应化， 然后升高溫度至20°C，继续反应12h;
[0013 ](3)反应完毕，冰水浴下，加入碱液调节抑Μ 2;滤除不溶物，滤液浓缩；
[0014] (4)将步骤(3)浓缩后的滤液置于甲苯中回流1.化，取上清液析晶，抽滤，滤饼干燥 后即得。
[0015] 所述酸A和酸Β的组合为:浓硫酸和发烟硝酸、浓硝酸和发烟硫酸、硫酸和硝酸、发 烟硫酸和发烟硝酸。
[0016] 优选的，所述酸A和酸B的组合为:浓硫酸和发烟硝酸。
[0017] 所述步骤(3)中加入的碱液为氨氧化钟溶液、氨氧化钢溶液、碳酸钟溶液或碳酸钢 溶液。
[0018] 优选的，所述步骤(3)中加入的碱液为氨氧化钟溶液。
[0019] 该制备3-氨基-1-金刚烧醇的工艺的特点是:通过盐酸金刚烧胺，使用硫酸-硝酸 体系(浓硫酸-发烟硝酸，浓硝酸-发烟硫酸，硫酸-硝酸，发烟硫酸-发烟硝酸，优选:浓硫酸- 发烟硝酸体系），使用碱液调pH控制氧化性，一步氧化制得3-氨基-1-金刚烧醇;该制备工艺 反应快速、收率高。
[0020] 本发明还提供了一种维格列汀中间体3-氨基-1-金刚烧醇的纯化工艺，其特征在 于包括W下步骤：
[0021] (1)将3-氨基-1-金刚烧醇粗品倒入装有乙醇的烧杯中并揽拌;继续在烧杯中滴加 盐酸，调至抑小于4，溫度控制在15-20°C，冷却至15°C，揽拌1.化，过滤后得滤饼A;
[0022] (2)将步骤(1)制备的滤饼A倒入盛有水的烧杯中，揽拌下加入氨氧化钢水溶液，调 至抑大于12,保持溫度在30°C左右，并继续揽拌化后过滤得滤饼B;
[0023] (3)用水淋洗滤饼B，旋干滤液，然后置于甲苯中回流化后停止揽拌，静置后取上清 液，在5-10°C的溫度条件下析晶化，过滤，干燥，得纯化后的3-氨基-1-金刚烧醇。
[0024] 上述纯化工艺是使用水体系（水、水-醇或水-甲苯，优选水-乙醇），使用调酸溶解、 调碱析出的方法，从而达到纯化3-氨基金刚烧醇粗品的目的。该纯化工艺的纯化效果明 显，并能精确的控制晶型，便于下一步制备维格列汀的原料控制。
【具体实施方式】
[0025] W下结合具体实施例对本发明作进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体 实施例仅仅用W解释本发明，并不用于限定本发明。
[0026] -种制备维格列汀中间体3-氨基-1-金刚烧醇的工艺，其特征在于包括W下步骤：
[0027] (1)将酸A倒入立口瓶中，滴加水，磁力揽拌下分批加入盐酸金刚烧胺;然后降低反 应液溫度为〇-5°C;
[00%] (2)缓慢滴加酸B，滴加过程保持反应液溫度为0-5°C ;滴加完毕，保持溫度反应化， 然后升高溫度至20°C，继续反应12h;
[0029] (3)反应完毕，冰水浴下，加入碱液调节抑Μ2;滤除不溶物，滤液浓缩；
[0030] (4)将步骤(3)浓缩后的滤液置于甲苯中回流1.化，取上清液析晶，抽滤，滤饼干燥 后即得。
[0031] 所述酸A和酸Β的组合为:浓硫酸和发烟硝酸、浓硝酸和发烟硫酸、硫酸和硝酸、发 烟硫酸和发烟硝酸。
[0032] 优选的，所述酸A和酸B的组合为:浓硫酸和发烟硝酸。
[0033] 所述步骤(3)中加入的碱液为氨氧化钟溶液、氨氧化钢溶液、碳酸钟溶液或碳酸钢 溶液。
[0034] 优选的，所述步骤(3)中加入的碱液为氨氧化钟溶液。
[0035] 该制备3-氨基-1-金刚烧醇的工艺的特点是:通过盐酸金刚烧胺，使用硫酸-硝酸 体系（浓硫酸-发烟硝酸，浓硝酸-发烟硫酸，硫酸-硝酸，发烟硫酸-发烟硝酸，优选:浓硫 酸-发烟硝酸体系），使用碱液调pH控制氧化性，一步氧化制得3-氨基-1-金刚烧醇;该制备 工艺反应快速、收率高。
[0036] 实施例：
[0037] 制备3-氨基-1-金刚烧醇的步骤是:将46.94g浓硫酸倒入Ξ 口瓶中，滴加0.7g水， 磁力揽拌下分批加入盐酸金刚烧胺共lOg。然后降低反应液溫度至〇-5°C，开始缓慢滴加 7.75g发烟硝酸，滴加过程放热较明显，保持反应液溫度0-5°C ;滴加完毕，反应液在此溫度 下反应化后，再升高溫度至20°C，继续反应12h。
[0038] 反应式为；
[0039]
[0040] 反应完毕，冰水浴下，50 %Κ0田容液调pH > 12，滤除不溶物，滤液浓缩，少量甲苯带 水，然后将其于甲苯中回流1.化，取上清液析晶，抽滤，滤饼干燥得8.2g粗品，收率为85%， 纯度为97.5%。
[0041] 本发明还提供了一种维格列汀中间体3-氨基-1-金刚烧醇的纯化工艺，其特征在 于包括W下步骤：
[0042] (1)将3-氨基-1-金刚烧醇粗品倒入装有乙醇的烧杯中并揽拌;继续在烧杯中滴加 盐酸，调至抑小于4，溫度控制在15-20°C，冷却至15°C，揽拌1.化，过滤后得滤饼A;
[0043] (2)将步骤(1)制备的滤饼A倒入盛有水的烧杯中，揽拌下加入氨氧化钢水溶液，调 至pH大于12,保持溫度在30°C左右，并继续揽拌化后过滤得滤饼B;
[0044] (3)用水淋洗滤饼B，旋干滤液，然后置于甲苯中回流化后停止揽拌，静置后取上清 液，在5-10°C的溫度条件下析晶化，过滤，干燥，得纯化后的3-氨基-1-金刚烧醇。
[0045] 上述纯化工艺是使用水体系（水、水-醇或水-甲苯，优选水-乙醇），使用调酸溶解、 调碱析出的方法，从而达到纯化3-氨基金刚烧醇粗品的目的。该纯化工艺的纯化效果明显， 并能精确的控制晶型，便于下一步制备维格列汀的原料控制。
[0046] 实施例：
[0047] -种维格列汀中间体3-氨基-1-金刚烧醇的纯化工艺，包括W下步骤:将20g粗品 (气相纯度80%W下），倒入装有31.6g乙醇的烧杯中，揽拌5min后，开始滴加盐酸（14.3g)， 调至pH小于4,溫度控制在15-20°C，冷却至15°C，揽拌1.化，过滤，用少量乙醇(7.9g)淋洗滤 饼。
[0048] 然后将滤饼倒入盛有(35g)水的烧杯中，揽拌下加入氨氧化钢水溶液（lOg氨氧化 钢和20g水)调碱，调至抑大于12,保持溫度在30°C左右，并继续揽拌比后过滤，用25g-30g水 淋洗滤饼。
[0049] 旋干滤液，20ml甲苯带水，然后于甲苯中回流比后停止揽拌，静置Imin取上清液于 5-10°C析晶化，过滤，干燥，得3-氨基-1 -金刚烧醇粗品10.4g，GC显示纯度为98%，杂质（出 峰时间12.19)有2%。
[0050] W上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，对于本技术领域的普通技 术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可W做出若干改进和润饰，运些改进和润饰 也应视为本发明的保护范围。
【主权项】
1. 一种维格列汀中间体3-氨基-1-金刚烷醇的纯化工艺，其特征在于包括以下步骤： (1) 将3-氨基-1-金刚烷醇粗品倒入装有乙醇的烧杯中并搅拌；继续在烧杯中滴加盐 酸，调至pH小于4，温度控制在15-20°C，冷却至15°C，搅拌1.5h，过滤后得滤饼A; (2) 将步骤（1)制备的滤饼A倒入盛有水的烧杯中，搅拌下加入氢氧化钠水溶液，调至pH 大于12,保持温度在30°C左右，并继续搅拌lh后过滤得滤饼B; (3) 用水淋洗滤饼B，旋干滤液，然后置于甲苯中回流lh后停止搅拌，静置后取上清液， 在5-10 °C的温度条件下析晶lh，过滤，干燥，得纯化后的3-氨基-1-金刚烧醇。
【专利摘要】本发明公开了一种维格列汀中间体3-氨基-1-金刚烷醇的纯化工艺，使用水体系(水、水-醇或水-甲苯)，使用调酸溶解、调碱析出的方法，从而达到纯化3-氨基金刚烷醇粗品的目的。该纯化工艺的纯化效果明显，并能精确的控制晶型，便于下一步制备维格列汀的原料控制。
【IPC分类】C07C213/00, C07C215/44
【公开号】CN105712890
【申请号】CN201510958793
【发明人】刘万里, 曹晖, 于瑞林, 陈鑫, 季金华
【申请人】天津民祥生物医药股份有限公司