择连续波模式通过电流在穴位上产生持续刺激；
[0040]d?刺激频率：4赫兹；
[0041]e.刺激强度：在电针对穴位进行规律的刺激期间，根据患者的感觉及时调整强 度，以能承受的最大强度为限（患者感觉电针的刺激强度会随着时间而逐渐减小），刺激10 分钟后进行一次强度调整；
[0042]f.刺激持续时间：30分钟；
[0043] g.治疗时间：首次电刺激时间为介入术前1~2小时，其后每日上午7点~11点 进行；
[0044] 第二次介入时：术前常规止吐（即托烷司琼6mg)同B组第一次介入时方案；
[0045] B组
[0046] 第一次介入时：术前常规止吐（即托烷司琼6mg)介入术前30分钟静脉滴注5-羟 色胺受体拮抗剂（即托烷司琼6mg)止吐；
[0047] 第二次介入时：术前及术后5天穴位电刺激+常规止吐（即托烷司琼6mg)同A组 第一次介入时方案，其中，第一次介入及第二次介入间隔时间为1个月；
[0048] 在首次电刺激治疗之前24小时内、首次电刺激及TACE术后第5天完成记录以下 信息：
[0049] 1.恶心呕吐的分级：按照NCICTC-AE3. 0版将恶心、呕吐分别评估，各分5个等级；
[0050] 恶心的分级，1级：食欲丧失，饮食习惯没有改变；2级：口腔摄入量减少，没有明显 的体重下降、脱水或应用不良；需要静脉输液〈24小时；3级：口腔摄入的卡路里或液体不 足；需要静脉输液、管饲饮食或TNP> 24小时；4级：危及生命的后果；5级：死亡；
[0051] 呕吐的分级：1级：24小时内发作1次；2级：24小时内发作2-5次；需要静脉输液 〈24小时；3级：24小时内发作> 6小时；需要静脉输液或TPN> 24小时；4级：危及生命的 后果；5级：死亡；
[0052] 2.食欲改善情况（根据CTCAEv3. 0):食欲分度：进食正常（_)，食欲丧失，饮食习 惯没有改变（I级），口腔摄入量改变，但无明显体重下降或营养不良状况，需要经口腔补充 营养（II级），引起体重明显下降或营养不良，需要静脉输液，管饲饮食或TPNdII级），危 及生命（IV级）；
[0053] 3.合并用药（主要为止吐药物及可能具有呕吐副反应药物）的详细信息；
[0054] 4.KPS评分及生命体征（血压、脉搏）；
[0055] 5?生活质量：使用M.D.Anderson症状自评量表（theM.D.AndersonSymptom Inventory,MDASI);患者日记情况；
[0056]6.动脉灌注化疗前和动脉灌注化疗5天后各一次；
[0057] 7.实验室检测：采集患者TACE术前及TACE术后第5天清晨空腹血2-3ml，采用放 射免疫法测定血清胃泌素、胃动素、血管活性肠肽等胃肠激素含量的变化；（检测方法参照 药盒所附说明书进行测定）。
[0058] 进行主要疗效评价：
[0059] 根据NCICTCV. 3.0恶心呕吐的评价标准：
[0060] 根据恶心呕吐分级：完全控制（CR)O级度；部分控制（PR) 1级；轻微控制（MR) 2 级；未控制（F) 3-5级；
[0061] 食欲情况的评价：食欲分度：完全控制（CR)O级；部分控制（PR) 1级；轻微控制 (MR) 2级；未控制（F) 3-5级；
[0062] 以完全控制加部分控制计算有效率（CR+PR)。
[0063] 进行次要疗效评价：
[0064] 对M.D.Anderson症状自评量表（MDASI)中的每项症状分值进行计算及评估，根据 患者日记中症状分值进行计算及评估。
[0065] 应用SASV8软件进行统计分析，两组恶心呕吐控制效果比较采用成组两样本比较 的秩和检验（Wilcoxon法）以P< 0. 05为差异有统计学意义用SAS9. 1. 3软件进行数据的 统计处理。
[0066] 结果显示
[0067] (1) 一般情况，两组患者的性别、年龄、KPS评分、肿瘤类型、化疗方案等方面均衡 性良好（P>〇. 105);
[0068] (2)缓解止吐、恶心症状的疗效评价
[0069] 穴位电刺激联合托烷司琼止吐治疗和单纯托烷司琼止吐组的总体止吐有效率 分别为89.1%和86.3%，两药在化疗后急性期（即化疗后第1天）和延迟期（化疗后 2 ~5天）的有效缓解率（CR+PR)分另Ij为 80%、77. 1%、97. 1、94.3%、97. 1%和68.6%、 68. 6%、80%、91. 4%、94. 3%，两组比较差异在介入化疗后的第1-3天存在显著统计学差 异（P〈0. 05)(如表2所示）。
[0070] 表2两组治疗方案止吐疗效比较（n= 70)
[0071]
[0072] 穴位电刺激联合托烷司琼止吐治疗（联合止吐组）和单纯托烷司琼止吐组（单纯 止吐组）第1~5天内对恶心改善率分别为77. 1%~94. 3%和77. 1%~97. 1%，完全缓 解率分别为80%和77. 1%，两组比较差异无统计学意义（P>0. 05)(如表3所示）。
[0073] 表3两组对化疗引起恶心改善的比较（％ )
[0074]
[0075] (3)改善生活质量评价
[0076] 穴位电刺激联合托烷司琼治疗和单纯托烷司琼组对其他生活质量指标，包括疼 痛、疲乏、食欲、气短、苦恼的改善率如表4所示，结果显示，电刺激联合止吐治疗较单纯托 烷司琼治疗，在改善疲乏及食欲方面的差异具有统计学意义（P〈〇. 05)。
[0077] 表4两组治疗方案对其他生活质量指标的影响（n= 70, % )
[0078]
[0079] (4)安全性分析两组不良反应发生比较（n= 74)，联合治疗组患者出现便秘12 例（34. 3% )、腹部不适5例（14. 3% );单纯治疗组患者出现便秘15例（42. 9% )、腹部不 适4例（11.4%)，。两组不良反应发生率差异无显著性意义，对症处理后均完全缓解。
[0080] 5)联合干预措施防治TACE术后恶心、呕吐对胃肠激素的影响试验
[0081] 米集入组受;试者肝TACE术前及TACE术后第1天、第5天清晨空腹血2_3ml，米用 酶免法测定血清5-HT、胃泌素、胃动素、血管活性肠肽等胃肠激素含量的变化，取部分受试 者血清行预试验检测（n= 16)，分析结果显示电刺激或可通过改变胃肠激素含量起到缓解 化疗后患者恶心、呕吐症状的治疗作用（如表5所示），两组受试者在TACE后第1天5-HT 水平较TACE前均明显升高（P〈0. 05)，均在TACE后第5天的血清5-HT水平均明显下降，与 TACE后第1天比较差异有统计学意义（P〈0. 05);其中，联合干预组对血清5-HT的下降作用 与单纯治疗组相比，更为显著（P= 0. 038)，提示穴位电刺激或可通过抑制血清5-HT的升高 而发挥加强托烷司琼止吐效果的协同作用。
[0082] 表5治疗前后的血清5-HT水平比较（i±.s,pg/ml)
[0083]
[0084] 实验结果表明，穴位电刺激联合托烷司琼止吐干预措施总体有效率优于单纯托 烷司琼止吐组，联合组在TACE后急性期止吐作用优于单纯止吐药组；联合组能改善疲乏及 食欲；其中联合的穴位电刺激干预措施或可通过抑制血清5-HT的升高而发挥加强托烷司 琼止吐效果的协同作用；本发明具有费用低廉、不良反应小、操作简便的优点。
【主权项】
1. 一种防治肝动脉灌注化疗栓塞术后恶心、呕吐的药物组合，其特征在于，包括作为联 合干预措施供同时、分开或顺序使用的治疗有效量的止吐药和非侵入性的电刺激。2. 按权利要求1所述的药物组合，其特征在于，所述的止吐药为托烷司琼。3. 按权利要求1所述的药物组合，其特征在于，所述的非侵入性的电刺激为以输出弱 电流的方式达到刺激穴位。4. 按权利要求1所述的药物组合，其特征在于，所述的药物组合中，还包括抗副交感神 经类药物、抗组胺类药物、多巴胺受体阻滞剂、5-羟色胺受体拮抗剂、以及神经激肽-1受体 拮抗剂。5. -种包装止吐药和非侵入性的电刺激用的包装件，其特征在于，其包括包装空间彼 此独立的含有止吐药的第一包装单元和含有非侵入性的电刺激的第二包装单元；所述含有 止吐药的第一包装单元包括临床有效剂量的托烷司琼，所述含有非侵入性的电刺激的第二 包装单元包括以输出弱电流的方式达到刺激穴位的非侵入性的电刺激。6. 按权利要求5所述的包装件，其特征在于，所述的刺激穴位的方法选自针刺、电刺 激、磁刺激或穴位按压。7. 按权利要求5所述的包装件，其特征在于，所述的包装件中，还包括说明书，该说明 书中规定，所述含有临床有效剂量托烷司琼的单元和所述以输出弱电流的方式达到刺激穴 位的非侵入性的电刺激的单元，作为联合应用于防治TACE术后恶心、呕吐的干预措施。
【专利摘要】本发明属生物医药技术领域，涉及一种防治TACE术后恶心、呕吐的药物组合及其应用，和包装件。本发明的药物组合包括作为联合干预措施供同时、分开或顺序使用的治疗有效量的止吐药和非侵入性的电刺激；本发明的包装件包括包装空间彼此独立的含有止吐药的第一包装单元和含有非侵入性的电刺激的第二包装单元以及作为联合应用于防治TACE术后恶心、呕吐的干预措施。经临床试验结果显示，本发明的药物组合及其包装件用于止吐的总体有效率优于单纯托烷司琼止吐组，其急性、延迟性呕吐发生率明显低，术后食欲恢复及排便状态良好，利于提高生活质量。
【IPC分类】A61K31/46, A61H39/08, A61N1/36, A61P1/08, A61H39/04
【公开号】CN105078991
【申请号】CN201410406445
【发明人】朱晓燕, 解婧, 林钧华, 陈震, 孟志强
【申请人】复旦大学附属肿瘤医院
【公开日】2015年11月25日
【申请日】2014年8月18日