具有抗血栓性的人工血管的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及受到了损伤等的血管的再建、修复或替代中使用的人工血管。
【背景技术】
[0002] 由于高龄化、代谢综合征的人口增加，受到动脉硬化困扰的患者数不断增加。动脉 硬化为动脉壁的异常，血液的高血糖状态、高脂质状态使得血管壁变性，血管壁变得脆弱或 肥厚、或者钙化而变硬、变脆。这种血管的变性在身体中的血管的任意部位产生，特别是在 末梢的血管这种影响显著。
[0003]对于这种变性了的血管的治疗而言，迄今除了进行使用导管的球囊扩张术、支架 留置术等低侵袭的血管内治疗之外，还进行用自身的血管或人工血管置换损伤了的血管的 外科手术。
[0004] 但是，留置人工血管时生物体将其作为异物识别，在人工血管的血液接触面会进 行血液凝固反应，形成血栓。
[0005]另外，生物体的血管在与血液接触的面存在具有血管内皮细胞的内膜，发挥抑制 血栓形成的作用，即使是留置的人工血管，血管内皮细胞也会覆盖人工血管的血液接触面 而形成内膜。但是，该内膜在直至被内皮细胞覆盖为止期间，人工血管会被作为异物识别， 因此直至形成内膜为止需要防止血栓形成的手段。特别是使用小直径的人工血管的部位由 于血流量少而血栓容易沉积，即使是少量的血栓，也容易堵塞血管。小直径的人工血管的现 状是，长期的成绩不好、没有可以实现临床使用的产品。
[0006] 为了解决这些问题，迄今人工血管的开发中重点在于早期的内膜形成和抗血栓性 的赋予。
[0007]作为促进内膜形成的方法，除了将细胞的增殖因子、诱导因子担载于人工血管之 外，作为人工血管其本身的结构原材料，使用聚酯等的纤维的织物、编物或无纺布。特别是 已知含有不足10微米的超细纤维的情况下，超细纤维的尺寸或纤维间隙的尺寸适于细胞 的增殖、浸润（专利文献1、2、3)。进而已知超细纤维也促进血小板的附着，还具有留置时防 止血液由血管壁泄漏的效果（专利文献4)。
[0008]另外，作为对人工血管赋予抗血栓性的方法，迄今进行担载肝素的方法。纤维自身 没有担载肝素的能力，因此为了担载充分的肝素，已知填充含有肝素的包含生物降解性聚 合物、明胶等的凝胶的方法（专利文献5)，通过共价键将肝素固定于纤维表面的人工血管 (专利文献6)。
[0009]另一方面，作为使用肝素以外的物质来赋予抗血栓性的方法，已知使用y射线等 高能量射线将抗凝血酶剂、或含有抗凝血酶剂的聚合物结合于表面的方法（专利文献7、 8) 〇
[0010] 现有技术文献 专利文献 专利文献1:日本专利第1875991号公报 专利文献2 :日本专利第1870688号公报 专利文献3 :日本专利第1338011号公报 专利文献4 :日本专利第4627978号公报 专利文献5 :日本专利第3799626号公报 专利文献6 :日本特表第2009-545333号公报 专利文献7 :W008/032758号公报 专利文献8 :W02011-078208号公报。
【发明内容】
[0011] 发明要解决的问题 但是，如专利文献5中记载的人工血管那样，填充纤维间隙的情况下，存在下述问题： 不仅阻碍细胞浸润而使内膜延迟，而且在明胶等附着血小板、反而助长血栓形成。另外，如 专利文献6中记载的人工血管那样，通过共价键将肝素固定于纤维表面的情况下，肝素的 分子量大，因此存在下述问题：可以键合于表面的量有限、没有长期的效果。进而存在下述 问题：由于将亲水性极高的肝素键合于纤维表面而使细胞粘附性降低。
[0012] 进而，如专利文献7、8中记载那样，有抗凝血酶剂通过y射线等高能量射线结合 于表面的方法，但是存在下述问题：抗凝血酶剂变性而活性降低，不能发挥充分的抗血栓性 能。进而，对基材表面的固定化反应通过在水溶液中在使抗凝血酶剂吸附于表面的状态下 照射Y射线来达成，但是表面张力高的水溶液不会浸渗到疏水性高的聚酯超细纤维的间 隙，不能均匀地进行表面处理直至内部的纤维表面为止，因此存在没有进行表面处理的部 分诱导血栓形成反应的问题。另外，亲水性聚合物不吸附于聚酯，因此只要抗凝血酶剂自身 与聚酯不具有亲和性则不会产生吸附，成为表面固定化量降低的原因。进而，抗凝血酶剂不 经由作为间隔物的亲水性聚合物地结合于表面，因此没有空间上的自由度，还存在与凝血 酶结合受限的问题。
[0013] 如此，以往的人工血管没有达成兼具细胞亲和性和抗血栓性，特别是现在仍然没 有临床中能够耐长期使用的小直径的人工血管。
[0014] 因此，本发明的目的在于，提供促进留置后的内膜形成、直至内膜形成为止期间可 以维持抗血栓性的能够长期不闭合的人工血管。
[0015] 用于解决问题的方案 本发明人等为了解决上述问题而进行深入研究，结果发现通过肝素以外的具有高分子 链的抗凝血酶剂经由高分子链部分与超细纤维共价键合，可以在保持由超细纤维形成的微 细结构的状态下赋予抗抗血栓性，即可以实现兼具细胞亲和性和抗血栓性。
[0016] SP，本发明提供以下的（1)~（12)的人工血管。
[0017] (1)人工血管，其为在含有超细纤维的纤维层的内侧具备包含纤维直径为IOnm 以上且3 ym以下的超细纤维的超细纤维层的筒状织物，肝素以外的具有高分子链的抗凝 血酶剂经由前述高分子链与前述超细纤维共价键合，37°C时的纤维表面的凝血酶活性抑制 比率为60%以上。
[0018] (2)根据（1)所述的人工血管，其中，上述抗凝血酶剂的分子量为3000以下。
[0019] (3)根据（1)或⑵所述的人工血管，其中，120mmHg时的透水性能为lOOmL/cm 2/ min 以上且不足 4000mL/cm2/min。
[0020] (4)根据⑴~（3)中任一项所述的人工血管，其中，37°C的条件下、每Ig该人工 血管在IOmL的生理盐水抽提24小时后的抽提液中的凝血酶活性抑制比率为不足5%。
[0021] (5)根据（1)~（4)中任一项所述的人工血管，其中，上述抗凝血酶剂具有胍基 (guanidino)、胍基（guanido)或脒基。
[0022] (6)根据（1)~（5)中任一项所述的人工血管，其中，上述高分子链选自包含聚亚 烷基二醇、聚乙烯醇或聚乙烯基吡咯烷酮的高分子结构。
[0023] (7)根据（1)~（6)中任一项所述的人工血管，其中，上述抗凝血酶剂选自下述化 学式⑴~（IV)，
n为1~500的整数。
[0024] (8)根据⑴~（7)中任一项所述的人工血管，其中，上述纤维层包含上述超细纤 维、和总纤度为1~60分特的复丝。
[0025] (9)根据（8)所述的人工血管，其中，构成上述复丝的单丝的纤度为0. 5~10. 0 分特。
[0026] (10)根据⑴~（9)中任一项所述的人工血管，其中，血小板附着率不足20%。
[0027] (11)根据（1)~（10)中任一项所述的人工血管，其中，上述筒状织物包含聚酯纤 维。
[0028] (12)根据（1)~（11)中任一项所述的人工血管，其中，上述筒状织物的内径为 Imm以上且不足10_。
[0029] 发明的效果 根据本发明，可以提供促进留置后的内膜形成、直至内膜形成为止期间可以维持抗血 栓性的能够长期不闭合的人工血管。
【附图说明】
[0030] 图1为表示本发明的人工血管的纤维结构的示意图。
【具体实施方式】
[0031] 本发明中所称的超细纤维指的是纤维直径为IOnm以上且3 ym以下的纤维。使用 了超细纤维的人工血管，由于纤维超细而具有下述特征：适于生物体细胞附着的立足点数 显著增大，细胞浸润也优异，不仅内膜形成极其早期且良好地