辐射性皮炎的治疗和预防的制作方法
【专利说明】辐射性皮炎的治疗和预防
[0001] 本发明涉及包含纯净水、乳蛋白液和增稠剂的局部用制剂，尤其是水凝胶和洗液， 及其在治疗中，尤其是在治疗辐射性皮炎的两步法中的用途。
[0002] 发明背景
[0003] 辐射灼伤是由暴露于辐射对皮肤或其它生物组织引起的损伤。最受关注的辐射类 型为热辐射、射频能量、紫外线和电离辐射。
[0004] 辐射疗法或放疗是电离辐射的医疗用途，通常作为癌症治疗的一部分以控制或杀 伤恶性细胞。如果癌细胞位于身体的一个区域，则辐射疗法可在许多癌症类型中有疗效。也 可作为治愈性疗法的一部分，以防止在去除主要恶性肿瘤（例如，早期乳腺癌）的手术后肿 瘤复发。辐射疗法与化疗协同，并且已经在易感癌症中在化疗之前、期间和之后使用。
[0005] 辐射疗法在非恶性情况下有几种应用，例如治疗三叉神经痛、听神经瘤、严重的甲 状腺眼病、翼状胬肉、色素沉着绒毛结节性滑膜炎和预防瘢痕瘤生长、血管再狭窄和异位性 骨化。然而，其在非恶性情况下的使用部分受对辐射诱导癌症的风险的担心所限制。
[0006] 辐射性皮炎或放射性皮炎是与暴露于电离辐射相关的皮肤病。辐射性皮炎在在 某种程度上在接受辐射疗法，有或无化疗的大多数患者中出现。多达95%经辐射疗法治疗 癌症的患者将经历皮肤反应。一些反应即时，而其它反应可能更迟（例如在治疗数月后） (Porock等2009)。辐射性皮炎通常在放疗开始后几周之内表现，通常同时呈红色斑点（红 斑）呈现。也可伴随呈现脱皮或起疱。
[0007] 所述反应也可在治疗期间变得更严重并且在辐射疗法结束后长达约一周。由于失 去了上皮屏障的完整性和称为脱皮的渗透压下降，最终皮肤可变薄并开始流脓。当这个阶 段不适时，通常恢复较快。皮肤反应往往在皮肤中存在自然褶皱的区域，例如在女性乳房的 下面，在耳后和腹股沟更糟。随时间推移，受刺激的皮肤将会愈合，但是不可能像之前那样 有弹性。
[0008] 放射性皮炎疼痛且令人困窘并且已经与生活质量下降相关（Fisher等2000)。辐 射性皮炎的出现和发展取决于许多因素，包括施加的辐射剂量、辐射类型、所述剂量的能量 水平、总治疗期、受治区域的大小、分级和因人而异的因素。严重的放射性皮炎需要治疗改 进或延迟，这可损害放疗的功效（Hymes等2006)。
[0009] 考虑到放射性皮炎的范围和严重程度，肿瘤科护士熟悉放射性皮炎的临床表现和 循证干预至关重要。
[0010] 然而，D' haese等（2005)研究调查发现在预防和管理放射性皮炎的护理干预之间 存在很大差异。D'haese访问了比利时的放射肿瘤科护士并且发现在护士之间关于放射性 皮炎的预防和管理仅有低到中等水平的一致。最大的变化是在预防性实践之间。这些结果 表明在肿瘤科护士（和可能其患者）间关于放射性皮炎的预防和管理存在疑惑。
[0011] 已经为放射性皮炎的预防和管理建议了许多疗法。建议的疗法是：抗坏血酸、维生 素D、芦荟（aloe vera)胶、甘菊和金蓋花霜及杏仁膏（Kassab等2009)，用无香、亲水性、无 羊毛脂的霜剂、局部用类固醇保湿，用温和香皂或洗发剂轻轻洗涤（Bolderston等2006)。 已经发现轻轻洗涤在放射性皮炎的预防和治疗中比局部用芦荟更有效（Richardson等 2005)〇
[0012] 然而，对这些疗法中的任一种有很少科学支持。因此需要在辐射性皮炎的预防和 治疗中有效并且使用简单的局部用制剂。
[0013] 目前对辐射性皮炎的护理标准是清洁干燥的敷料。然而，这种方法并未提供舒缓 作用或积极帮助受损区域的愈合。
[0014] 这里我们提出一种用于预防和治疗辐射性皮炎的新型局部用制剂，已经证实其降 低了发展3或4级辐射性皮炎的可能性（按RT0G或NCI标度）。此外，所述疗法易于为患 者使用。
[0015] 发明概述
[0016] 因此提供了一种用于预防和/或治疗辐射性皮炎的局部用制剂，其包含纯净水、 乳蛋白液和增稠剂。
[0017] 似乎乳蛋白液对预防和/或治疗辐射性皮炎具有有利性质。
[0018] 有利的是，包含纯净水、增稠剂和乳蛋白液的制剂可改性以提供不同厚度的局部 治疗。例如，在经辐射治疗后留在皮肤上的粘稠制剂将吸收热量，同时允许向离散区域施 加。此外，可将乳蛋白液施加至辐射区域，不会浪费在"未受损"区域上。可选地例如，低粘 性制剂更易被皮肤吸收以在治疗后的期间提供持续的水分和皮肤调节。
[0019] 在一个实施方案中，提供了用于初步治疗辐射性皮炎，尤其是使受影响皮肤再水 合和舒缓的水凝胶制剂。
[0020] 如本文中采用的初步治疗意指在辐射治疗后立即或不久之后，例如在辐射治疗12 小时内，例如在11、9、8、7、6、5、4、3、2或1小时内或更少，特别是在2小时内的治疗。
[0021] 在一个实施方案中，提供了一种用于保湿并维持受影响皮肤的完整性的洗液。
[0022] 在本发明的另一方面，提供了一种用于预防和/或治疗辐射性皮炎的两步法，其 包括步骤：
[0023] a)在辐射疗法后向未破损的皮肤施加一层本发明的水凝胶并使其留在所述皮肤 上至少20分钟；
[0024] b)向未破损的皮肤施加本发明的洗液以提供保湿。
[0025] 在本发明的另一方面，提供了一种用于预防和/或治疗辐射性皮炎的两步法，其 包括步骤：
[0026] c)在辐射疗法后向未破损的皮肤施加一层本发明的水凝胶并使其留在所述皮肤 上至少20分钟；
[0027] d)向未破损的皮肤施加本发明的洗液以提供保湿；其中根据需要经常重复步骤 b)以缓解不适。
[0028] 在一个实施方案中，步骤a)中施加的一层水凝胶是厚厚的一层，例如0. 5mm或更 厚。
[0029] 在本发明的另一方面，提供了一种成套试剂盒，其包含水凝胶制剂的至少一种施 加物（application)和洗液制剂的至少一种施加物。
[0030] 在本发明的另一方面，提供了一种预防和/或治疗辐射性皮炎的方法，其包括向 有需要的患者施用本发明的水凝胶和/或本发明的洗液。
[0031] 本公开首次提供了用于舒缓并促进受损组织愈合和再生的专用安全制剂。
[0032] 发明详述
[0033] 如本文中采用的局部用制剂意指施加到身体表面，例如皮肤上的制剂，包括但不 限于霜剂、泡沫、膏剂、糊剂、洗液或凝胶，包括水凝胶。
[0034] 如本文中采用的预防指旨在终止病状发展，例如辐射性皮炎的病状预防。
[0035] 如本文中采用的治疗指逆转病状，改善或缓解与病状相关的症状或预防病状例如 辐射性皮炎进一步发展/恶化。
[0036] 辐射包括热辐射、射频能量、紫外线和电离辐射，特别是电离辐射。
[0037] 如本文中采用的辐射性皮炎并非旨在意指或包括晒伤。
[0038] 在一个实施方案中，辐射意指电离辐射。
[0039] 如本文中采用的辐射性皮炎指与暴露于电离辐射相关的皮肤疾病。按以下描述的 RT0G和NCI标度描述辐射等级。
[0040] 如本文中采用的纯净水意指已经清洁和/或过滤以适于局部施加的水。如本文中 所采用，纯净水具有吸热功能，旨在在暴露于辐射之后冷却皮肤中热的感觉。纯净水还起溶 剂的作用。
[0041] 如本文中定义的乳蛋白液或乳蛋白是lactokine液的INCI名称并且指包含 一种或多种水溶性乳蛋白，例如酪蛋白和/或乳清蛋白及一种或多种细胞因子，例如 Lactokine，更具体地Lactokine液PF的复合物。Lactokine含有源自乳的刺激皮肤自身的 保护系统的活化和稳定信号分子网络。当用于本公开的制剂中时，认为具有再生和抗炎性 质。通常lactokine的pH范围为5. 8-7. 0。
[0042] Lactokine液由含有各种营养素例如蛋白质、乳脂和维生素A、D、E、B2和B12、叶 酸和钙的乳制备而成。Lactokine液设计为通过增加细胞的能量水平和阻碍炎性介质前列 腺素E2 (PGE2)的形成刺激皮肤的再生细胞功能。
[0043] 在一个实施方案中，乳蛋白液呈干燥形式添加到制剂中并且在制剂的水环境中再 水合。
[0044] 在一个实施方案中，所述制剂包含乳蛋白液，例如2-8%乳蛋白液。例如2. 1、 2. 2、2. 3、2. 4、2. 5、2. 6、2. 7、2. 8、2. 9、3. 0、3. 1、3. 2、3. 3、3. 4、3. 5、3. 6、3. 7、3. 8、3. 9、4. 0、 4. 1、4. 2、4. 3、4. 4、4. 5、4. 6、4. 7、4. 8、4. 9、5. 0、5. 1、5. 2、5. 3、5. 4、5. 5、5. 6、5. 7、5. 8、5. 9、 6. 0、6. 1、6. 2、6. 3、6. 4、6. 5、6. 6、6. 7、6. 8、6. 9、7. 0、7. 1、7. 2、7. 3、7. 4、7. 5、7. 6、7. 7、7. 8 或 7. 9%乳蛋白液，例如 lactokine，例如 4-8% lactokine，例如 5% lactokine。
[0045]Lactokine 可从 CLR Chemisches Laboratorium，Berlin 得到〇
[0046] 如本文中采用的增稠剂或稠化剂是增加制剂的粘度，而不实质性改变其它性质的 成分。稠化剂的实例包括多糖例如淀粉，尤其是玉米淀粉、卡波姆（carbomer)、胶凝剂和丙 烯酸酯例如丙烯酸酯/C 1(] 3。甲基丙烯酸酯交联聚合物。
[0047] 本公开的制剂和方法在采用时帮助维持皮肤完整性，将辐射治疗的有害影响减到 最少并减少当皮肤受损时可能发生的机会性感染。
[0048] 在一个实施方案中，提供了粘度在25,000至130, 000cP范围或在290,000至 510,000cP范围内的局部用制剂。
[0049] 在一个实施方案中根据本公开所述的局部用制剂为水凝胶制剂。如本文中采用的 水凝胶制剂指能够吸水并膨胀的制剂。水凝胶通常是由能够含多达99. 9%水的亲水性聚合 物链网，例如聚丙烯酰胺或聚环氧乙烷形成的凝胶。水凝胶通常具高柔性并且保持伤口周 围的水分以防其干燥和皱缩。伤口周围水分的保持也可将瘢疤形成减到最少并防止在皮肤 损伤区域内柔性降低。因为可减少与瘢痕组织相关的疼痛并避在皮肤褶皱中可能会成问题 的皮肤增厚和皮肤弹性降低，所以这是有利的。
[0050] 因为韧化皮肤倾向于剥落和开裂，这又可导致炎症和感染，所以避免在对皮肤的 损伤后可能出现的皮肤韧性是可取的。
[0051] 在一个实施方案中水凝胶制剂的粘度在290, 000至510, OOOcP例如300, 000至 500, OOOcP 范围内。
[0052] 在一个实施方案中使用#64锭子（带防护装置）在1RPM下测量，水凝胶制剂的粘 度在 300, 000 至 360, OOOcP 范围内。例如 330, OOOcP。
[0053] 在一个实施方案中水凝胶制剂的粘度在70, 000至200, 000范围内。例如使用#64 锭子在1. 5RPM下测得为70, 000至200, OOOcP。
[0054] 在一个实施方案中根据本公开所述的局部用制剂为洗液。如本文中采用的洗液指 适合涂抹的液体局部用制剂。
[0055] 如本文中采用的涂抹指制剂分布在皮肤表面上，尤其是作为薄层分布的能力。
[0056] 如本文中采用的薄层通常从皮肤表面测量的深度为1mm或更小，例如0. 5mm或更 小，如〇? 3mm或更小。
[0057] 在一个实施方案中洗液的粘度在25, 000至130, OOOcP例如30, 000至120, OOOcP 范围内。
[0058] 在一个实施方案中洗液的粘度在40, 000至75, OOOcP范围内。例如使用#64锭子 在 1. 5RPM 下测得为 40, 000 至 75, OOOcP。
[0059] 在一个实施方案中洗液的粘度在30, 000至50, OOOcP范围内。例如使用#64锭子 在 5RPM 下测得为 30, 000 至 50, OOOcP。
[0060] 如本文中采用的粘度是液体流动阻力的度量。其与液体的概念性"厚度"相对应 并且按CP (厘泊）测量。厘泊是按CGS (厘米克秒）标度对粘度的度量。水的粘度在20°C 下为 lcP。可使用布氏粘度计（Brookfield viscometer)，例如 Brookfield DV II Pro 测 量粘度。通常在室温下，例如20至25°C下，优选25°C下测量粘度。
[0061] 如本文中采用的防腐剂指防止受微生物或化学变化分解或污染的物质。适合局部 用制剂的典型防腐剂包括但不限于苯氧乙醇、乙基己基甘油、辛乙二醇、氯苯甘油醚、季铵 化合物例如苯扎氯铵、苄索氯铵、溴棕三甲铵、地喹氯铵和氯化十六烷吡啶；汞剂，例如硝酸 苯汞、醋酸苯汞和硫柳汞；醇剂，例如氯丁醇、苯乙醇和苯甲醇；抗菌酯，其它实例包括对羟 基苯甲酸的酯；和其它抗微生物剂例如洗必泰、氯甲酚、苯甲酸和多粘菌素。
[0062] 在一个实施方案中所述制剂包含苯氧乙醇和乙基己基甘油例如Euxyl PE 9010。
[0063] 在一个实施方案中所述制剂包含Mikrokill C0S，INCI名称苯氧乙醇及辛乙二醇 和氯苯甘油醚。