提供药理及临床效应的莫沙必利每日单次施用缓释制剂的制作方法
【专利说明】提供药理及临床效应的莫沙必利每日单次施用缓释制剂
[0001] ?本发明背景
[0002] 1.本发明领域
[0003] 本发明总的涉及一种每日单次口服施用的缓释制剂，其含有总量为200mg或更低 的莫沙必利。
[0004] 2.相关领域描述
[0005] 本领域熟知，4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-{[4-(4-氟苄基）-2_吗啉基]甲基} 苯甲酰胺（莫沙必利）是具有以下化学式1结构的化合物。莫沙必利及其生理学可接受 的盐为选择性血清素5-羟色胺4 (在此及后文中，为"5-HT4"）受体激动剂，其可以选择性 地仅促进存在于肌肉神经丛中的血清素5-HT4受体，以便有利于乙酰胆碱自神经末梢释放 并通过所释放的乙酰胆碱使消化道平滑肌收缩从而促进消化道的运动，因此可作为治疗糖 尿病性胃病、消化不良、胃炎和胃食管返流疾病的有效药物。莫沙必利是一安全的药物，其 没有西沙比利中所出现的由于QT间期延长、多巴胺-2Φ-2)受体阻滞效应、中枢神经系统 (CNS)副作用（锥体系外症状）以及高泌乳血症（泌乳，男性乳房发育症）造成的心律不齐 和心源性猝死的风险。
[0006][化学式1]
[0008] 当口服给药时，莫沙必利在消化道的吸收超过93%。莫沙必利在肝脏、小肠、肾脏 和肾上腺中分布的浓度比在血浆中高10倍，在肺、颂下腺、胰腺、脑垂体、甲状腺、脾脏等中 以高浓度分布，而在眼球中的浓度较低，约为血中浓度的一半。在口服给药后的〇. 5小时至 1. 4小时之内，莫沙必利达到其最高血液浓度并由此表现出较快的药物效应。
[0009] 由于莫沙必利的半衰期较短，在1. 3-2小时的范围内，当其被身体吸收后，莫沙必 利快速消失，由于药物作用时间较短，因此其必须经数次服用。现已开发并已市售可得莫沙 必利的片剂。对于含有5mg莫沙必利的片剂，推荐每天服用3次。因此，需要通过减少所需 服用次数以推荐应用来提高患者的依从性，同时也需要通过维持血液浓度来维持其药物效 应。
[0010] 传统缓释片剂的缺点在于，在初始阶段，它们需要用很长的时间来使药物达到有 效的血液浓度。此外，在口服施用所给药物后，药理活性较快出现导致药物的有效药理活性 难以维持24小时。
[0011] ?本发明概述
[0012] 因此，鉴于本领域中出现的上述问题作出本发明，本发明的一个目的就是提供一 种每日单次口服施用的缓释制剂，其含有总的量为200mg或更低，优选150mg-160mg的莫沙 必利，可以在其口服施用后表现出快速的药理活性同时维持24小时药理活性。
[0013] 为了实现上述目的，本发明提供了一种含有莫沙必利或其盐作为活性成分的每日 单次口服施用缓释制剂，
[0014] 其中所述制剂包含：
[0015] 快速释放层，含有所述活性成分、填充剂、崩解剂和添加剂；和
[0016] 缓释层，含有所述活性成分、填充剂、崩解剂、控释基质和添加剂；
[0017] 其中，所述制剂的胃肠保留时间为18-24小时，在其通过胃肠道运输过程中，在胃 中释放20% -50%的莫沙必利或其盐，且在肠道中释放50% -80%的莫沙必利或其盐，
[0018] 其中，当根据韩国药典溶出实验第二方法（桨法）、在37°C下pH为4. 0、6· 8、L 2 的溶出介质以及水中测定溶出曲线时，所述制剂与下述的溶出曲线一致，
[0019] a)在pH为4. 0、1. 2的溶出介质和水中，所述制剂中所含的所述活性成分在1小时 内的释放范围为25% -40%，8小时内为60% -80%，和在24小时内至少为85% ;和
[0020] b)在pH为6. 8的溶出介质中，所述制剂中所含的所述活性成分在16小时内释放 了 45 %或更少；
[0021] 其中，所述缓释层制备如下：将粘度在80000cps至120000cps内的高粘度轻丙基 甲纤维素（HPMC)与粘度在2000cps至20000cps内的低粘度HPMC按10:1-1:1的质量比范 围进行混合作为控释基质。
[0022] 本发明在下文中进行进一步具体描述。
[0023] 当通过胃肠道时，药物在剂型中释放，最终溶解并吸收。为了吸收药物，应当先释 放至体液中，并溶解于吸收区域。例如，口服施用的片剂或胶囊剂型中的药物可只在药物分 子释放并溶解于胃肠道后被吸收。此外，作为每日单次施用的药物，半衰期较短的莫沙必利 或其盐优选在20小时或更长的时间释放、溶解并吸收，同时在胃肠道中保留超过20小时的 时间。药物在胃肠道中的保留时间可借助待用的给定制剂的组分类型和/或组成比例来控 制。
[0024] 同时，胃的pH为1-3,十二指肠为5-7,升结肠为7-8,而空肠的pH为6. 5。若所有 药物组分在口服施用后的16小时内就在胃肠道内的各器官中释放，那么莫沙必利及其盐 由于其只有1. 3-2小时的较短半衰期会在吸收后很快消失，以及它们因较短的药物效应持 续时间，而无法维持24小时的药物效应。
[0025] 本发明含莫沙必利的口服施用制剂的例子包括含有莫沙必利或其盐（例如柠檬 酸盐）、填充剂、崩解剂、添加剂（如粘结剂）的快速释放层和含有莫沙必利或其盐、填充剂、 崩解剂、控释基质和添加剂（如粘结剂）的缓释层。本发明含莫沙必利的口服施用制剂可 为双层片剂或多层片剂形式，并任选地含有润滑剂。
[0026] 本发明制剂被制备成较小的尺寸，其总重为200mg或更低，优选为150mg至160mg 的范围内，因此其较易吞咽以便于作为内服药物并提供依从性和高经济性。
[0027] 同时，本发明含有莫沙必利或其盐的口服施用制剂的特征在于，在双层制剂的制 造中，所述双层制剂由一快速释放药物的快速释放层以及一慢速释放的缓释层组成，以便 同时满足药理活性的较快出现并能在24小时持续维持药理活性，在将高粘度HPMC和低粘 度HPMC混合成缓释层内的控释基质时，对高粘度HPMC和低粘度HPMC的重量比进行控制， 从而控制胃肠道不同pH值区域内的溶出度和/或胃肠道内的保留时间。
[0028] 本发明的发明人通过对pH为4时的溶出度实验，发现只利用低粘度HPMC作为控 释基质在运送的前6小时时完全（100%)释放莫沙必利或其盐，而只利用高粘度HPMC作为 控释基质在，即使在运送的24小时后也无法100%释放莫沙必利或其盐。基于该结果，本发 明人将高粘度HPMC和低粘度HPMC在特定比例下混合以便控制到达小肠后的保留时间和溶 出度以及在到达小肠以前的保留时间和溶出度，因此莫沙必利或其盐可以在PH为6. 8的小 肠和/或大肠中释放，由此制备了能维持24小时有效药理学活性（图9和10)的每日单次 口服施用缓释制剂。
[0029] 具体地，由于莫沙必利或其盐在16小时（优选为24小时）的释放程度可以是45% 或更低，因此使维持24小时有效药理学活性成为可能。
[0030] 令人意外的是，本发明的发明人发现，当高粘度HPMC和低粘度HPMC -起作为缓 释层中莫沙必利或其盐的控释基质使用时，pH为4时，24小时内的溶出度达到100%，而在 PH为6. 8时溶出度有大幅下降。因此，通过降低药物在通过胃后在十二指肠中或后续的消 化道中时的溶出度，甚至在口服施用后的16小时药物仍在消化道内释放，由此可以表现出 20-24小时的药理效应。
[0031] 因此，本发明含莫沙必利的口服施用缓释制剂，通过（优选在其通过胃肠道期间） 控制高粘度HPMC和低粘度HPMC的混合比例，能够在通过胃肠道时，使20 % -50 %的莫沙必 利或其盐释放于胃，而50 % -80 %的莫沙必利或其盐释放于消化道。
[0032] 高粘度HPMC的粘度范围为80000cps至120000cps，优选为lOOOOOcps。低粘度 HPMC的粘度范围为2000cps至20000cps。在一实施方式中，所用的低粘度HPMC