巧光染料 (例如化嘟染料）测定酶附近发生的〇2还原。运些染料分子在〇2存在下发生泽灭，所W通 过(X)x反应化的还原导致巧光增强。因此发射自02校准部分的巧光量与传感器中葡萄糖 浓度成正比。
[0087]组织中〇2浓度也会发生生理性变化，因而改变或限制传感部分中的酶反应。因此， 传感器中化浓度可不依赖于葡萄糖浓度测定。运类〇2参考测定会校正来自传感部分的葡 萄糖特异性信号。
[0088]在另一实施方式中，引起抑变化的分析物特异性酶需要使用单独抑巧光染料，该 染料的发射光谱峰不同于并区别于分析物特异性染料并报道分析物特异性酶的活性，例如 当该传感部分包含用于测定尿素的尿素酶。
[0089]在其它实施方式中，该传感部分包含第一巧光染料和包含第二（不同的）巧光染 料的参照分子。如上所述，该传感部分可利用包括配体受体部分和分析物类似物部分的分 析物特异性化学物质。用巧光染料标记一个结合成员，用一种染料标记另一个结合成员，该 染料在分析物类似物部分结合于配体受体部分时泽灭该巧光染料。非限制性示例包括结合 于伴刀豆球蛋白A的糖树状分子，其中用Alexafluor647标记伴刀豆球蛋白A并用QDY21 黑泽灭剂标记糖树状分子。伴刀豆球蛋白A结合于葡萄糖，糖树状分子与葡萄糖竞争性结 合于伴刀豆球蛋白A。如本发明所述该化学物质固定于组织整合性支架并植入真皮或皮下 组织。为了测定组织中的葡萄糖，植入物上方置于皮肤顶部的贴片读数器W650皿光在植 入物长期有效期中的所需间隔时间（例如，90天或更长期间内每隔5-60分钟）对组织整合 性支架进行光照。检测到的巧光信号量（例如，来自诸如Alexafluor647的分子）与组织 中葡萄糖浓度成正比。然而，在本文所述植入物的长期有效期内，染料可能稱色，即在所得 葡萄糖浓度时穿过皮肤射回的巧光信号量会减少。因此，由光稱色引起的巧光降低可能使 分析物的浓度看上去低于实际水平。
[0090]为校正该影响，采用单独的内部光稱色对照。在一些实施方式中，单独的内部对照 是第二巧光染色，该第二巧光染色不同于包含于传感部分的巧光分子（例如，传感部分包 含Alexafluor647时参照部分为Alexafluor750)并固定在支架上。该参考部分巧光不 受葡萄糖浓度的影响，第一（例如Alexafluor647)和第二（例如Alexafluor750)巧光 染料都具有可预测和良好表征的光稱色率。为对照传感部分染料的光稱色，测定两种染料 的巧光。然后可用参照部分中染料的巧光值校正传感部分中染料的任何光稱色。
[0091] 在另一实施方式中，可采用内部参照控制物质来改善组织光学变化的校正。该组 织整合性植入生物传感器一般置于扫描器表面下方3-4mm。已熟知，随着光穿过读数器贴片 和植入物间的组织，近红外范围中的皮肤激发光和发射巧光高度分散。吸收和分散的程度 受到生理特性（例如溫度）或组织结构（包括但不限于血液灌注、水合和黑色素浓度）的 影响。使用者之间或某一个患者的不同时间点都会发生皮肤变化，运些变化会影响产生分 析物特异性信号的精确信号的巧光激发和发射信号。因此，可在支架中固定具有区别于分 析物特异性巧光的发射光谱的单独巧光分子。可分别测定来自该分子的巧光和来自分析物 特异性巧光W测定报告组织结构变化的信号。染料的选择基于其针对组织变化具有与分析 物特异性染料相似的响应。例如Alexafluor750、各种量子点（QD)或铜系染料纳米晶体的 所有染料可提供该性能。
[0092] 图3至图8示出了文本中所述示例性组织整合性植入物的截面。在各图中，只显 示部分植入物（例如图1的方框区域）且孔5W空白部分显示。具体地，图3.显示本文所 述的示例性组织整合性植入物的截面，其中传感部分20嵌入固体支架部分15。该传感部分 20可物理嵌入和/或化学结合到固体支架部分15中。
[0093] 图4示出了本文所述的示例性组织整合性植入物的截面，其中传感部分20结合于 固体支架部分15表面（传感部分在孔5中）。图5示出了图4中的示例性实施方式，该实 施方式还包括传感部分周围的外部涂层30。
[0094]图6示出了本文中所述示例性组织整合性植入物的截面，其中固体支架部分15 由结合在一起颗粒形式的传感部分20制成。图7示出了由聚合物制成的固体支架部分15 截面，该聚合物由传感物质构成。
[0095] 图8示出了图3中的示例性组织整合性植入物的截面，还包括嵌入支架固体部分 15中的额外部分40。例如，额外的部分40可W是用来校准的参照颗粒，包括但不限于提供 稳定信号（例如，光学、磁力、电化学、电学、溫度、压力、超声、声学、福射）的颗粒，可将分析 物传感信号与该信号比较W用于校准目的。如图，可使用一种或多种不同类型的额外（参 照）部分。
[0096] 图9A-F、10A和图10B是本文所述圆柱形示例性组织整合性植入物的概图和截面 图。图9A示出了包含单层圆柱状组织支架（或单个纤维）15的实施方式，其中传感部分20 和额外部分40嵌入该支架15。图9B示出了包含单层圆柱形组织支架（或单个纤维）15的 实施方式，其中传感部分20结合于该支架15表面。图9C示出了传感部分20结合于表面上 并嵌入支架15中的实施方式。图9D是传感部分嵌入支架的示例性传感器截面。图9E和 图9F示出了示例性纤维实施方式，其中传感器由一种或多种纤维17构成。图10A示出了 包含多（两）层支架物质15的实施方式，其中传感部分20和额外部分40嵌入支架15的 最内层。图10B显示包含具有中空内部17和支架物质15外层的实施方式，其中传感部分 20和额外部分40嵌入该支架物质15外层。显而易见地，可使用任何数目的层结构（由相 同或不同物质构成）且传感部分（和任选的额外部分）可存在于所有层结构中的一层或几 层（和/或在支架表面）。
[0097] 图11示出了图9A中的示例性传感介质的截面，其中包括嵌入组织整合性支架15 的传感部分20。图12示出了图9B中的示例性传感介质的截面，图13是图12中的示例性 传感介质的截面，该传感介质还包括结合于支架15表面的传感部分20外部的涂层30。
[0098] 图1示出了示例性圆柱形传感植入物（整个装置）或植入物部分（例如，单个纤 维）的截面，其中该支架15由聚合物制成，该聚合物自身构成传感部分20。
[0099] 图15是示例性多层圆柱形传感植入物（或植入物的单个纤维）截面，该植入物包 含两层支架15、16,其中传感部分20嵌入内层15。内层15和外层16可由相同或不同的聚 合物制成。图16是示例性多层圆柱形传感植入物的截面，该植入物包括两层支架15、16,其 中传感部分20嵌入外层16。内层15和外层16可由相同或不同的聚合物制成。图17是示 例性中空圆柱形传感植入物的截面，该植入物包括中空孔17周围的支架15,其中传感部分 20嵌入外层15。也可存在具有或不具有传感部分的额外层，其可由相同或不同物质制成。
[0100] 由一个或多个圆柱形元件（例如，纤维）构成的组织整合性传感器相比现有植入 物消除或显著降低外来体应答。此外，不同于其它已知传感器，从毛细血管供给至传感介质 所有部分的平均扩散距离相当于至原始组织的平均扩散距离。
[0101] 显而易见地，可根据对象和/或所测分析物改变传感介质（可植入传感器）的整 体尺寸。通常，植入物厚度为约.001mm-2mm之间（或其间的任何值），直径在Imm-lcm之间 (或非圆形的当量横截面积，例如，长度/宽度），长度为15mm或更短，例如一个盘状传感器 的厚度为2mm或更短且直径为10mm或更短。在一些实施方式中，传感器大致尺寸为：直径 约100-1000微米，长度在0. 25mm-10mm之间。盘状组织整合性传感介质的尺寸一般厚度为 2mm或更薄且直径为10mm或更短。
[0102] 注射用传感介质可W是单一片组织整合性物质，或可W是多片或多粒组织整合性 传感物质。可用载体物质（例如，盐水、含有抗炎症药物或其它组织响应调节剂的PB巧注 射。此外，该传感介质可植入对象的任何部位，包括例如肩、手臂、腿、腹部等。优选地，将传 感介质植入皮肤，例如皮肤的表皮、真皮或皮下层。
[0103] 系统
[0104]本发明的另一方面是在哺乳动物体内半连续、连续和/或长期使用的组织整合性 生物传感器系统。如本文中所述的生物传感器系统包括组织整合性生物传感器（如上）。 其它部件包括下述的一种或多种：读写器、发光器、检测器、信号接收器、信号传输器、信号 处理器部件、能量储存部件、数据储存部件、数据传输器、数据显示装置、数据处理部件及其 组合。运些其它部件中的一个或多个可结合到置于传感器上方的可佩戴贴片中W检测传感 信号，或者它们可整合到手持或其它装置，该装置周期性置于植入传感器上方W进行测量。 参见图18。
[0105] 图19示出了包括调查器的系统的示例性实施方式。图19A显示包括调查器和/ 或检测器的贴片85,该贴片可在植入传感器上方连续佩戴。图19B显示根据调查和/或检 测连续性或非连续性测量的需要可置于植入传感器上方的模块90。该模块非限制性示例 包括手持装置，例如杆等。图19C示出了可用于远程调查（监测）对象的场95。本文所述 的任何系统还可包括额外部件97,该部件基于从传感器（例如递送葡萄糖W形成闭合环人 工膜腺的膜岛素累）获得的测量向对象递送一种或多种治疗（例如分析物）。虽然与调查 器或检测器分开显示，显而易见地是递送装置97可结合到系统中（例如调查器和/或检测 器）。可由操作者基于来自传感器的测量调控递送装置97或可由数据读取器直接（例如， 智能电话）或远程（例如，远程医疗）调控。
[0106] 与一种或多种传感部分组合（或包括一种或多种传感部分）的组织整合性支架是 组织整合性传感器系统中的必需部件。因此，分析物传感部分和组织整合性支架的组合物 包括植入体内的组织整合性传感器。该组织整合性传感器是连续监测或长期用于哺乳动物 体内的生物传感器系统的一个部件。其它部件包括，例如，读取来自组织整合性生物传感器 的信号的装置，显示、收集和/或传输来自植入生物传感器的信号的装置。在一些实施方式 中，通过人目测直接读取信号。在其它实施方式中，该信号读取器包括下述的一个或多个： 检测生物传感器信号的手持装置；为连续或半连续检测生物传感器信号置于组织整合性生 物传感器区域上方的可移除贴片；邻近于但不接触组织整合性传感介质的植入物和/或邻 近于且接触组织整合性传感介质部分的植入物。
[0107] 该植入物可直接地或替代性地通过信号读取发送信号至手表、移动电话、手持装 置、计算机或其它数据采集和/或读取装置。该数据在发送至运些装置前可W或可不需要 预先处理，且/或运些装置可处理收到的数据。数据还可传送至数据库、电子邮件账号、移 动电话或其它储存、处理或显示装置。
[0108] 通过化学、物理和生物反应的方法实施本发明。该组织整合性支架促进毛细血管 向传感支架内生长并/或在传感支架周围生长（图2)。扩散在间隙中的小分子（例如葡萄 糖、尿素、乳酸、丙酬酸盐、甘油、谷氨酸盐、皮质醇、丙