按 压10~15秒后松开即可。药物能在体内口腔溃疡处有效保留3小时左右，在体外的人工 唾液中Ih、2h、3h能缓慢释放30%~55%、60%~85%、85%以上，能保持体内外的一致性。
【附图说明】
[0038] 图1 :曲安奈德口腔粘贴片在体外人工唾液介质中的释放曲线；
[0039] 其中：纵坐标为时间，横坐标为释放度 具体实施方案：
[0040] 以下将通过具体的实例来对本发明做进一步的描述，但这些描述并不是对本发 明做进一步的限定。本领技术人员在理解发明的技术内容后，完全可以根据本领域普通技 术知识对辅料及其用量，制备方式进行等同替换或相应的改进仍属于本发明的保护范围之 内。
[0041] 实施例1-7
[0042] 实施例1~7处方见表格1 :
[0043] 实施例1~7的工艺均按以下要求完成：
[0044] 含药层制粒：称取含药层处方量的曲安奈德（微粉化后）与处方量填充剂以等量 递加的方法混合、而后加入缓释骨架材料混合均匀，用乙醇制软材，24目筛整粒。将所制 得颗粒放入烘箱中以50°C-6(TC烘干，24目筛整粒。并加入处方量粘性基质、润滑剂混合 均匀，备用。支持层制粒：粘合剂的制备：将处方量的色靛加入到含粘合剂的水溶液中作 为粘合剂。称取处方量的填充剂，置于湿法制粒机中，加入粘合剂制软材，24目制粒，并于 50°C-60°C的烘箱中烘干，24目筛整粒，最后加入处方量润滑剂混合均匀，备用。将含药层 与支持层颗粒用双层压片机压成双层片即得。
[0045] 实验结果表明：曲安奈德口腔粘贴片为双层片，含药层为白色，支持层为黄色。双 面表面均光洁、没有色斑迀移现象。
[0046]
[0047] 实施例8 :
[0048] 对实施例4的曲安奈德口腔粘贴片进行影响因素和稳定性考察，结果表明本品在 光照（4500±5001ux光照）、60°C高温、RH90%高湿条件下5天、10天的影响因素，其性状、 药物含量、有关物质、释放度、粘附时间等与原始数据（〇天）相比无明显变化，结果见表2。 另外将本品放于加速试验条件下：温度40°C ±2°C、相对湿度为75% ±5%放置6个月， 分别在0、1、2、3、6月取样检测；长期试验条件下：在温度为20°C ±2°C、相对湿度为60% ±10%放置12个月，分别于0、3、6、9、12个月考察其性状、药物含量、有关物质、释放度、粘 附时间等，与原始数据（〇天）相比无明显变化，结果见表3。
[0049] 表2:影响因素试验
[0050]
[0051] 表3 :加速及长期稳定性留样数据
[0054] 实施例9 :
[0055] 对实施例3、4、7的曲安奈德口腔粘贴片进行体外溶出曲线的考察：照释放度测定 法（中国药典2010年版二部附录中国药典X D第一法），采用溶出度测定法（中国药典 2010年版二部附录X C第三法）装置释放介质为人工唾液（人工唾液（取2. 83g磷酸氢二 钠、0. 19g磷酸二氢钾和0. 8g氯化钠，加1000 ml水溶解）。分别在不同的时间点取样测定 其释放度，具体见表4及图1 :
[0056] 表4 :曲安奈德口腔粘贴片在体外人工唾液介质中的释放曲线
[0057]
[0058] 实施例10 :
[0059] 开展了一项本发明曲安奈德口腔粘贴片在人体口腔粘附性试验，共计有阿弗他溃 疡患者共24人，早餐后给药，给药剂量为50yg(2片，溃疡面1片，非溃疡面1片）；健康受 试者共14人，给药剂量为50 y g(2片，下唇内侧1片，颊粘膜1片）。对口腔内粘贴片的粘 附时间、滑动或脱落情况、有无异物感进行评价。临床试验结果汇总见表5。
[0060] 表5:临床试验结果汇总表
[0061]
[0062] 根据试验结果得出以下结论：
[0063] ①、曲安奈德口腔粘贴片在阿弗他溃疡患者口腔中的粘附时间约为3小时左右， 与健康受试者口腔内的粘附时间无统计学差异。
[0064] ②、曲安奈德口腔粘贴片在受试者口腔中无滑动情况，脱落主要表现为未完全溶 化脱落。（本研究中，曲安奈德口腔粘贴片在受试者口腔中均未出现滑动情况。而药物的脱 落情况主要有以下几种：未完全溶化脱落：药物未完全融化成碎片，可见较小片型，脱落。 溶化脱落：药片溶化成薄碎片或剩余透明物后脱落；完全溶化：药片完全溶化）
[0065] ③、正常粘膜单次给予曲安奈德口腔粘贴片后，粘膜无变化，无新的溃疡产生。
[0066] 根据效果实施例2及3可以看出曲安奈德口腔粘贴片在人体口腔内的粘附时间约 为3小时；在体外的溶出度研究结果表明，本品在人工唾液介质中，约3小时达到溶出平台， 与体内、体外测得的粘附时间也具有相关性。因此更加证明了曲安奈德口腔粘贴片是一种 使用方便、安全有效用于治疗局部口腔溃疡的药物。
【主权项】
1. 一种曲安奈德口腔粘贴片，其特征在于：粘贴片为双层片。2. 根据权利要求1所述的粘贴片，其特征在于：双层片为含曲安奈德的含药层和水溶 性的支持层。3. 根据权利要求2所述的粘贴片，其特征在于：含药层包括活性成分曲安奈德、填充 剂、缓释骨架材料、粘性基质、润湿剂及润滑剂。4. 根据权利要求3所述的粘贴片，其特征在于：缓释骨架材料的重量比占含药层 20% -40% ;粘性基质的重量比占含药层5% -20%。5. 根据权利要求4所述的粘贴片，其特征在于：填充剂包括乳糖、微晶纤维素、淀粉、糊 精、甘露醇中的一种或数种；润滑剂包括二氧化硅、硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯中的一种或数 种；润湿剂选用乙醇；缓释骨架材料选用羟丙甲纤维素；粘性基质选用卡波姆。6. 根据权利要求2所述的粘贴片，其特征在于：支持层包括填充剂、润滑剂、润湿剂、粘 合剂、着色剂。7. 根据权利要求6所述的粘贴片，其特征在于：填充剂包括乳糖、微晶纤维素、淀粉、糊 精、甘露醇中的一种或数种；润滑剂包括二氧化硅、硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯中的一种或数 种；润湿剂选用乙醇；粘合剂包括聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素；着色剂选用柠檬黄色靛。8. -种制备曲安奈德口腔粘贴片的方法如下： 1) 将曲安奈德进行微粉化，使其D90在IOym以内，其余辅料过80目筛备用； 2) 含药层制粒：称取含药层处方量的曲安奈德与处方量填充剂以等量递加的方法混 合、而后加入缓释骨架材料混合均匀，用乙醇制软材，24目筛整粒，将所制得颗粒放入烘箱 中以50°C-60°C烘干，24目筛整粒，并加入处方量粘性基质、润滑剂混合均匀，备用； 3) 支持层制粒：粘合剂的制备：将处方量的色靛加入到含粘合剂的水溶液中作为粘合 剂，称取处方量的乳糖，置于湿法制粒机中，加入粘合剂制软材，24目制粒，并于50°C-60°C 的烘箱中烘干，24目筛整粒，最后加入处方量润滑剂混合均匀，备用； 4) 中间体的检测：将两种颗粒取出做水分测定，并做含药层的含量测定； 5) 压片：先调节好含药层的片重，再调整整片的片重，用双层压片机压成双层片。
【专利摘要】本发明提供一种曲安奈德口腔粘贴片及其制备工艺，该粘贴片为两层结构：一层为含活性组分曲安奈德的含药层；另一层为水溶性的支持层。所述的含药层包括：活性成分曲安奈德,重量比占含药层20％-40％的缓释骨架材料，重量比占含药层5％-20％的粘性基质，其余为其他药用辅料。该制剂能在人体口腔内能粘附3小时左右，在体外的人工唾液中每片在1、2、3小时的释放量应分别为标示量的30％～55％、60％～85％、85％以上。水溶性粘性基质为支持层，压制成双层片后具有适宜的粘附力、粘附有效时间和释放度，适于口腔溃疡患者使用。
【IPC分类】A61P1/02, A61K31/58, A61K47/38, A61K9/70
【公开号】CN105193768
【申请号】CN201510534606
【发明人】冯小路, 赵寅, 杨波, 李威, 乔春莲, 沈婕
【申请人】武汉武药科技有限公司
【公开日】2015年12月30日
【申请日】2015年8月27日