磺胺脒的磺丁基醚-β-环糊精包合物及其粉针制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学领域，涉及磺胺脒与磺丁基醚-(6-环糊精包合形成的包合 物及其粉针制剂。
【背景技术】
[0002] 包合技术是指一种分子全部或部分被包嵌于另一种分子的空穴结构内，形成包合 物的技术。近几十年来，医药行业的研究者在包合技术方面的研究主要包括：①包合材料研 究，目前常用的包合材料为(6-环糊精（P-CD)及其衍生物。②包合方法的研究探索，主要 包括饱和水溶液法、研磨法、超声法、冷冻干燥法和喷雾干燥法等。③包合物表征方法，如： 紫外分光光度法、红外光谱法、核磁共振法、X衍射法和差热分析法等。④通过包封率和载 药量来评价包合前后的效果，如水溶性、掩味性、透皮性和抑菌性等。
[0003] 现在常用的包合材料是(6-环糊精衍生物，起初的目的是增加(6-环糊精的溶 解度、降低其毒副作用。之后，人们根据不同的需要，在(6-环糊精上引入了亲水性、疏水 性、离子化等基团，从而达到增加溶解度，降低毒性的目的。常见的水溶性环糊精衍生物有 葡萄糖-P-环糊精、羟丙基-P-环糊精、磺丁基醚-P-环糊精、磺丙基醚-P-环糊精 和甲基-(6-环糊精等。引入葡糖基后，环糊精水溶性显著增加，在环糊精分子上引入羟 丙基，作为包合材料可促使一些难溶性药物溶解度和稳定性增加。HP-P-CD对醋酸可的 松（CA)有很好的增溶作用，并且醋酸可的松的溶解度与HP-P-CD的浓度成正比。参考文 献见[包慧珂，马印虎，袁东超等.羟丙基-(6-环糊精与醋酸可的松包结物的制备与表 征[J].天津科技大学学报，2009,24(6) :13-15.]。研究发现，与其它(6-环糊精衍生物 相比磺丁基醚-环糊精具有更好的安全性，更强的增溶与包合能力，且易排泄、肾毒性 小。参考文献见[刘春冬，王建华.磺丁基醚-(6-环糊精对药物的增溶作用[J].中国现 代应用药学，2006,23(9) :742-745.]。磺丁基醚-(6-环糊精是(6-环糊精与1，4_ 丁烷 磺内酯发生取代反应的产物，属于(6-环糊精的磺酸基衍生物。常见的有一取代、四取代 和七取代的磺丁基醚-(6-环糊精，均为白色或淡黄色无定形固体粉末。参考文献见[谷 福根，高永良，崔福德.磺丁基醚-(6-环糊精及其在药剂学中的应用[J].中国新药杂 志，2004, 13(1) :15-19. ]。(6-环糊精被磺丁基修饰后，分子电荷性发生了改变，(6-环糊 精空腔的疏水作用和环糊精环的几何大小也发生改变了。这样有助于增强包合作用，减少 药物对局部组织的刺激性与毒副作用。参考文献见[王建华，宋爱晶.一种新型辅料磺丁 基醚-(6-环糊精的药学应用进展[J].材料导报，2007, 21 (3) :40-43.]。
[0004] 磺胺脒又称磺胺胍、克痢定、匡乃定，化学名为4-氨基-N-(氨基亚氨基甲基）苯 磺酰胺。它属于磺胺类抗菌药，为白色或微黄色结晶性粉末，无臭，味微苦。微溶于水，略溶 于乙醇，易溶于沸水、丙酮、甲醇和稀无机酸。磺胺脒分子式为C7H10N402S，相对分子质量是 214,pka值是11. 25,磺胺脒的结构式如下：
[0005]
[0006] 磺胺脒是最早用于肠道感染的抗菌药之一，能治疗各种细菌性痢疾、肠炎，也 可用于预防肠道手术前的细菌感染。同时，磺胺脒还是治疗麻风病的首选药物，适于治 疗各型麻风病，可改善临床症状。对治疗一般黏膜病变好转较快，皮肤病变好转较缓慢， 神经病变则更慢，故疗程长，易产生耐药性，不易根治。此外，磺胺脒还可用于治疗疱疹 样皮炎、红斑狼疮、银肩病、足菌病及疟疾等。近来，磺胺脒更多的是被用于畜牧业。在 饲养动物时，磺胺脒可与左旋咪唑联用来治疗由体内寄生虫引起的动物疾病，参考文献 见[TouganP.U.,DahoudaM，SalifouC.F.A.,等.来自贝宁原产鸡种群的肉质营养 质量评价[J].动物与植物科学杂志，2013, 19 (2) : 2908-2922.TouganP.U. ,Dahouda MjSalifouC.F.A. ,et.Nutritionalqualityofmeatfromlocalpoultrypopulation ofGallusgallusspeciesofBenin[J].JournalofAnimal&PlantSciences 2013, 19(2):2908-2922.];养牛场经常会出现犊牛奶泻的情况，在犊牛出生当天，喂奶前喂 给一定的磺胺脒可有效预防奶泻。参考文献见[程英俊，宁彦龙，纪国等.奶泻犊牛的预防 及治疗[J].养殖技术顾问，2011，10:140];对于仔猪腹泻磺胺脒也有一定的疗效。
[0007] 由于磺胺脒具有味苦、微溶于水，一般难见到水溶性磺胺脒剂型和磺胺脒粉针剂 型用于临床。
[0008] 众所周知，药物的生物利用度随着给药途径、释药目标和作用靶向的不同，对其脂 水分配系数要求不同，可以认为改变磺胺脒的水溶性，则其脂水分配系数将随之改变，由于 人体不同组织对药物的脂溶性或水溶性的亲和力的不同，改变脂水分配系数的磺胺脒的组 织吸收能力会存在一定的差异。再如，大量的研究表明，包合后药物的性质会发生变化，比 如尼莫地平、阿莫西林、氟尼辛、布洛芬和尼群地平等包合物的水溶性增加、稳定性提高、不 良味道减少，刺激性和毒副作用减少，甚至药物的吸收、排泄、分布、起效时间和药效维持时 间等都会受到影响。参考文献见[刘玉海.(6-环糊精包合技术及应用的研究进展[J].化 学工程与装备，2008,（6) :94-95.]，和[陆亚鹏，任勇，王亚娜，等.阿莫西林-P-环糊精包 合作用研究[J].中国药学杂志，2005,40(10) :757-759.]，和[王建华，黄真.甲基-(6-环 糊精与氟尼辛超分子配合物的制备及其表征[J].合成化学，2009,17(3) :394-39.]，和 [王建华，冯静.超分子材料环糊精与布洛芬包合的热力学测定[J].重庆大学学报，2009， 32(6) :653-657.]，和[王建华，黄真.氟尼辛与(6-环糊精超分子配合物的制备及其表征 [J].材料导报，2009,23⑶：93-96.]，和[王建华，李星?尼群地平-(6-环糊精包合物的 制备与分析[J].重庆大学学报（自然科学版），2007, 30 (7) 124-129]。
[0009] 因此，保持原料药结构进行包合作用来改变药物药效或利用度，临床上存在或多 或少的差异。本发明就是利用包合技术形成具有可提高原料水溶性的方法，实现制备磺胺 脒水溶液剂型、粉针剂型的拓展目标。
【发明内容】
[0010] 有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一种磺胺脒与磺丁基醚-0 -环糊精包合 形成的包合物，目的之二在于提供相应包合物形成的粉针制剂，目的之三在于提供的包合 物可以在制药和动物疾病防控与治疗领域中的应用。
[0011] 为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
[0012] 本发明提供的磺胺脒与不同取代度的磺丁基醚-(6-环糊精形成的包合物，其中 磺胺脒与不同取代度的磺丁基醚-0 -环糊精的摩尔比为1. 〇~3. 0:1. 0 ;其中磺胺脒与不 同取代度的磺丁基醚-环糊精的摩尔比优选为2. 0~3. 0:1. 0。
[0013] 所述的包合物中不同取代度的磺丁基醚-(6-环糊精是指取代度为1、4、7。
[0014] 具体地，包合物中磺胺脒与不同取代度的磺丁基醚-(6-环糊精的包合摩尔比是 指磺胺脒：SBEl-P-CD为 2:1，磺胺脒：SBE4-P-CD为 2:1，磺胺脒：SBE7-P-CD为 3:1。
[0015] 进一步，本发明提供所述包合物的制备方法，步骤包括：
[0016] 1、精确称取磺胺脒，用蒸馏水溶解，得备用液；
[0017] 2、按包合摩尔比称取相应量的不同取代度的磺丁基醚-(6-环糊精，用蒸馏水溶 解；将其缓缓滴加到上述磺胺脒的蒸馏水备用液中，蒸馏水稀释定容；
[0018] 3、调节超声波频率为25KHz，温度为60°C，将上述混合液超声包合45分钟后，冷 却，-28°C的冰箱冷冻48小时，冷冻干燥机内冷冻干燥，得蓬松状固体，即得磺胺脒与不同 取代度的磺丁基醚-0 -环糊精的包合物。
[0019] 具体地，包合物制备方法中不同取代度的磺丁基醚-(6-环糊精是指取代度为1、 4、7 ;
[0020] 进一步，本发明提供磺胺脒与磺丁基醚-(6-环糊精形成的粉针制剂，其特征在 于，其中粉针制剂包括磺胺脒、不同取代度的磺丁基醚-环糊精及其药物辅料；其中磺 胺脒与磺丁基醚-0 -环糊精的摩尔比优选为2. 0~3. 0:1. 0,磺丁基醚-P-环糊精的取代 度为1、4、7。
[0021] 具体地，提供的粉针制剂中所述粉针制剂的单位计量含0. 1~50mg磺胺脒；
[0022] 具体地，提供的粉针制剂中药物辅料是指甘露醇；
[0023] 进一步，本发明提供了磺胺脒的磺丁基醚-环糊精包合物在制药和制备动物 疾病防控与治疗药物中的应用。
[0024] 为验证上述技术方案，本发明采用等摩尔系列法，又称连续递变浓度法测得包合 摩尔比，即保持磺胺脒与磺丁基醚_环糊精的总摩尔浓度不变，改变两个组分的比例， 以对应相同浓度的磺丁基醚-P_环糊精溶液为空白，测量各混合液和同浓度药物溶液的 吸光度。药物与磺丁基醚-P-环糊精发生包合后，原药的共辄体系会发生轻微改变，紫外 吸收会增加。因此，以混合液吸光度与同浓度的药物溶液吸光度之差（AA)对摩尔分数作 图，包合摩尔比就是曲线转折点处。
[0025] 有关的涉及包合物的文献或专利有许多，由于受环糊精空腔的影响，一般包合物 形成的包合摩尔比为环糊精：药物=1:1或2:1或3:1。本发明与传统的包合物不同，由于 选择的包衣材料属于不同取代度的磺丁基醚-(6-环糊精，不同