取代度下所具有的磺丁基 醚基团数量也不尽相同，形成包合物时除环糊精空腔包合外，磺丁基醚取代基也同时具有 与碱性磺胺脒药物成盐的能力，即本发明的磺胺脒与磺丁基醚-0 -环糊精包合过程中，除 了与药物包合外，支链的磺酸基还与磺胺脒成盐，形成实际意义上的结合比例（表观包合 摩尔比）中药物的摩尔比重大大增加。与传统包合产物的摩尔比不同，此处磺胺脒的摩尔 量高于传统文献中一般药物的包合摩尔量。
[0026] 具体到磺胺脒则为SBE1-P-⑶与磺胺脒形成包合一摩尔磺胺脒、成盐一摩尔 磺胺脒（1:2) ;SBE4-|3-⑶与磺胺脒形成包合一摩尔磺胺脒、成盐一摩尔磺胺脒（1:2); SBE7-P-⑶与磺胺脒形成包合一摩尔磺胺脒、成盐二摩尔磺胺脒（1:3)的结果。
[0027] 为验证上述技术方案，本发明对形成的包合物进行了扫描电镜法和X衍射法的结 构表征。
[0028] 磺胺脒、不同取代度磺丁基醚-P_环糊精、磺胺脒与不同取代度磺丁基醚-P_环 糊精包合物和混合物的扫描电镜结果见附图1和附图2。从上述附图中可以看出 SBE1-P-⑶、SBE4-P-⑶和SBE7-P-⑶的形状、磺胺脒原料药的形状和不同包合物的形状 均不相同，包合后包合物较原料药及其不同取代度磺丁基醚-0 -环糊精包合材料的晶体 形态发生了较大改变；原料药与包合材料的混合物图中可以明显看到两种晶形的混合现 象，且各自形态没有太多改变。
[0029] 磺胺脒、不同取代度磺丁基醚-P-环糊精、包合物和混合物的X衍射结果见附图 3。从上述附图中可以看出四种原料药有明显的晶形结构，呈现多个清晰尖锐的晶形峰。不 同取代度磺丁基醚-0 -环糊精具有非晶形结构，呈现非晶态宽化衍生峰。药物与不同取代 度磺丁基醚-P-环糊精的物理混合物峰形是相应两种单物质的衍射峰叠加，有部分宽化 衍生峰同时晶形峰也尖锐清晰。不同药物与不同取代度磺丁基醚-环糊精包合物的图 谱则不是简单的叠加，其中原料药的晶形峰出现消失或减弱，并伴有一定强度的新峰形成 表明有新物相生成。
[0030] 本发明提供的磺胺脒目标包合物，明显提高了原料药的水溶性，根据2010版中国 药典中溶解度项下规定对待测样品进行溶解度测定。将适量磺胺脒原料药及制得的磺胺脒 包合物充分研磨成细粉，分别称取〇.Ig粉末于一定量25°C的蒸馏水中。每隔5分钟强力振 摇30秒钟，观察30分钟内的溶解情况。没有目视可见的溶质颗粒时，即为完全溶解。记录 下溶解〇.Ig粉末对应的蒸馏水的体积。将结果与药典中溶解度名词术语对应的解释相比 较，得出相应物质溶解度测定结果。结果见表1。从表1可以看出，磺胺脒原料药经过包合 处理后，得到的磺胺脒包合物都易溶于水，水中溶解性得到很大提高。
[0031] 表1原料药及其不同包合物的溶解情况
[0033] 本发明利用包合技术形成具有可提高原料水溶性的方法，实现了制备磺胺脒相应 水溶液剂型、粉针剂型的拓展目标。并且本发明的磺胺脒与磺丁基醚_ 0 _环糊精包合过程 中，除了与药物包合外，支链的磺酸基还与磺胺脒成盐，形成实际意义上的结合比例（表观 包合摩尔比）中药物的摩尔比重大大增加。
【附图说明】
[0034] 图1三种不同取代度的磺丁基醚-P-环糊精的电镜扫描图，其中（a)是 SBE1-P-C，（b)是SBE4-P-CD，（c)是SBE7-P-CD;
[0035] 图2磺胺脒原料、不同取代度磺丁基醚-P-环糊精包合物及混合物电镜扫描图， 其中（a)是磺胺脒原料药，（b)是磺胺脒-SBE1-P-CD包合物，（c)是磺胺脒与SBE1-P-CD 混合，（d)磺胺脒-SBE4- 0 -CD包合物，（e)磺胺脒与SBE4- 0 -CD混合物，（f)磺胺 脒-SBE7-P-CD包合物，（g)磺胺脒与SBE7-P-CD混合物；
[0036] 图3磺胺脒、包合材料及其包合物、混合物X衍射图谱。
【具体实施方式】
[0037] 为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明的优选实施例进 行详细的描述。
[0038] 实施例1、磺胺脒与SBE1- -⑶包合物制备
[0039] 精确称取0. 2mol磺胺脒原料药，用沸水溶剂溶解，得备用液；按包合摩尔比称取 0.Imol的取代度为1的磺丁基醚-P-环糊精，用蒸馏水溶解。将含有药物的水溶液缓缓滴 加到上述备用液中，蒸馏水稀释定容200ml;调节超声波频率为25KHz，温度为60°C，将上述 混合液超声包合45分钟后，冷却，-28°C的冰箱冷冻48小时，冷冻干燥机内冷冻干燥，得蓬 松状淡黄色固体，即摩尔比为2:1的磺胺脒-SBE1-P-⑶包合物。
[0040] 实施例2、磺胺脒与SBE4- -⑶包合物制备
[0041] 精确称取0. 2mol磺胺脒原料药，用沸水溶剂溶解，得备用液；按包合摩尔比称取 0.Imol的取代度为4的磺丁基醚-P-环糊精，用蒸馏水溶解。将含有药物的水溶液缓缓滴 加到上述备用液中，蒸馏水稀释定容200ml;调节超声波频率为25KHz，温度为60°C，将上述 混合液超声包合45分钟后，冷却，-28°C的冰箱冷冻48小时，冷冻干燥机内冷冻干燥，得蓬 松状淡黄色固体，即摩尔比为2:1的磺胺脒-SBE4-P-⑶包合物。
[0042] 实施例3、磺胺脒与SBE7- -CD包合物制备
[0043] 精确称取0. 3mol磺胺脒原料药，用沸水溶剂溶解，得备用液；按包合摩尔比称取 0.Imol的取代度为7的磺丁基醚-P-环糊精，用蒸馏水溶解。将含有药物的水溶液缓缓滴 加到上述备用液中，蒸馏水稀释定容200ml;调节超声波频率为25KHz，温度为60°C，将上述 混合液超声包合45分钟后，冷却，-28°C的冰箱冷冻48小时，冷冻干燥机内冷冻干燥，得蓬 松状淡黄色固体，即摩尔比为3:1的磺胺脒-SBE7-P-⑶包合物。
[0044] 实施例4、单位计量0.Img的磺胺脒包合物粉针剂
[0045] 按每支西林瓶固形物净重5g计算，称取每支西林瓶磺胺脒含量为0.Img的的磺胺 脒包合物和每支西林瓶补足5g余重部分的甘露醇，溶于纯化水中，经0. 22ym微孔滤膜除 菌后，装入西林瓶中，冷冻干燥48小时，无菌下压盖，即得单位计量0.Img的磺胺脒包合物 粉针剂。
[0046]实施例5、单位计量IOmg的磺胺脒包合物粉针剂
[0047] 按每支西林瓶固形物净重5g计算，称取每支西林瓶磺胺脒含量为IOmg的的磺胺 脒包合物和每支西林瓶补足5g余重部分的甘露醇，溶于纯化水中，经0. 22ym微孔滤膜除 菌后，装入西林瓶中，冷冻干燥48小时，无菌下压盖，即得单位计量IOmg的磺胺脒包合物粉 针剂。
[0048] 实施例6、单位计量50mg的磺胺脒包合物粉针剂
[0049] 按每支西林瓶固形物净重5g计算，称取每支西林瓶磺胺脒含量为50mg的的磺胺 脒包合物和每支西林瓶补足5g余重部分的甘露醇，溶于纯化水中，经0. 22ym微孔滤膜除 菌后，装入西林瓶中，冷冻干燥48小时，无菌下压盖，即得单位计量50mg的磺胺脒包合物粉 针剂。
【主权项】
1. 磺胺脒与不同取代度的磺丁基醚-0 -环糊精形成的包合物，其中磺胺脒与磺丁基 醚-(6-环糊精的包合摩尔比为1.0~3.0:1.0 ;磺丁基醚-(6-环糊精的取代度为1、4、7。2. 根据权利要求1所述的包合物，其特征在于，其中磺胺脒与磺丁基醚-P-环糊精的 包合摩尔比为2. 0~3. 0:1. 0。3. 根据权利要求1所述的包合物，其特征在于，磺胺脒与SBE-⑶的包合摩尔比 为2:1，形成包合一摩尔磺胺脒、成盐一摩尔磺胺脒；磺胺脒与SBE4-P-⑶的包合摩尔比 为2:1，形成包合一摩尔磺胺脒、成盐一摩尔磺胺脒；磺胺脒与SBE7-P-⑶的包合摩尔比为 3:1，形成包合一摩尔磺胺脒、成盐二摩尔磺胺脒。4. 权利要求1、2或3所述包合物的制备方法，其特征在于，制备步骤包括： 精确称取磺胺脒，用蒸馏水溶解，得备用液； 按包合摩尔比称取相应量的磺丁基醚-P-环糊精，用蒸馏水溶解；将其缓缓滴加到上 述磺胺脒的蒸馏水备用液中，蒸馏水稀释定容； 调节超声波频率为25KHz，温度为60 °C，将上述混合液超声包合45分钟后，冷 却，-28°C的冰箱冷冻48小时，冷冻干燥机内冷冻干燥，得蓬松状固体，即得磺胺脒与磺丁 基醚-(6-环糊精的包合物。5. 利用权利要求1-3所述包合物形成的粉针制剂，其特征在于，其中粉针制剂包括磺 胺脒、磺丁基醚-0 -环糊精及其药物辅料；其中磺胺脒与磺丁基醚-0 -环糊精的摩尔比优 选为2. 0~3. 0:1. 0,磺丁基醚-P-环糊精的取代度为1、4、7。6. 根据权利要求5所述的粉针制剂，其特征在于，其中所述粉针制剂的单位计量含 0?l~50mg磺胺脒。7. 根据权利要求5或6所述的粉针制剂，其特征在于，其中药物辅料是指甘露醇。8. 磺胺脒的磺丁基醚-P-环糊精包合物在制药和制备动物疾病防控与治疗药物中的 应用。
【专利摘要】本发明公开了药物磺胺脒与不同取代度的磺丁基醚-β-环糊精包合形成的包合物，以及相应包合物形成的粉针制剂，所述粉针制剂包含磺胺脒和不同取代的磺丁基醚-β-环糊精和药物辅料。本发明提高了磺胺脒水溶性，实现了制备磺胺脒相应水溶液剂型、粉针剂型的拓展目标。
【IPC分类】A61K47/48, A61P31/04, A61K31/63, A61K9/14, A61P37/02, A61P17/06, A61P31/22, A61P1/00, A61P33/06, A61P1/12
【公开号】CN105194685
【申请号】CN201510667108
【发明人】王建华, 郑明昱
【申请人】重庆大学
【公开日】2015年12月30日
【申请日】2015年10月15日