一种注射剂溶剂、其制备方法与用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于注射液药品的技术领域，具体的是一种注射剂溶剂、其制备方法与用 途。
【背景技术】
[0002] 注射剂一般包括主药、溶剂和附加剂成份，溶剂可以很好地将药剂成份溶解，渗 透压调节剂除了起到维持人体细胞渗透压的作用，还可以为人体提供能量。现有技术中大 多采用生理盐水、葡萄糖等作为渗透压调节剂。生理盐水是指生理学或临床上常用的渗透 压与动物或人体血浆相等的氯化钠溶液，作为注射剂使用时一般都需要灭菌，得到无菌的 生理盐水，其作用是维持平衡的人体细胞渗透压；葡萄糖，除了可以调节渗透压之外，通过 静脉注射直接进入血液循环，在体内完全氧化生成CO 2和水，经肺和肾排出体外，同时产生 能量。一般需要输液的病患身体状态较差，葡萄糖注射液可以给病患提供能量，改善病患 身体状态；甘油、丙二醇属于非水性溶剂，主要用于溶解一些不易被水性溶剂溶解的药剂成 份，例如地高辛、利眠宁、安定等药剂，采用甘油、丙二醇等溶解上述药物，可以增强药物的 溶解度及稳定性；为了防止防止主药的氧化产生的不稳定现象，有时需要加入焦硫酸钠、亚 硫酸钠等抗氧化剂。也有将高纯度的惰性气体队或CO 2通入供配液的注射用水或已配好的 药液中，使之饱和以驱尽溶解的氧气，并在药液灌入安瓿后立即通入队或CO 2，以置换药液 面上空间的氧气，然后再封口。
[0003] 综上所述的一些现有技术的溶剂，发现现有技术中的溶剂和附加剂成分复杂，并 且仅能起到平衡渗透压、补充能量和抗氧化等辅助作用，并不能实质地协同药剂成份以实 现更高效的治疗作用，并且减少药物的毒副作用。目前注射液行业领域中还没有出现一种 既能起到辅助作用又能实质地协同药剂实现高效治疗作用，并减少药物毒副作用的注射溶 剂。
【发明内容】
[0004] 为解决现有技术中以上所述的技术缺陷，本发明提供了一种注射剂溶剂、其制备 方法及其用途，实现丰富注射剂领域中溶剂的种类，使注射剂溶剂的作用不仅起到平衡渗 透压等辅助作用，而同时又能防止注射剂中由于主药的氧化产生的不稳定现象，实质地协 同药物起到最佳疗效作用，并达到减少药物的毒副作用的目的，并且成分单一。
[0005] 为实现上述目的，本发明采用的技术方案为，本发明的一种注射剂溶剂，包括氢 气、注射用水、渗透压调节剂。在注射剂溶剂中通入氢气，氢气是世界上已知的密度最小的 气体。在(TC时，一个标准大气压下，氢气的密度为0.0899g/L。氢气很难溶于水。过去认为 氢气长期以来生物学家误认为它是生理上的惰性气体，不能与生物体内的物质发生反应。 本发明发现将氢气通入注射剂溶剂中，不仅不会破坏注射剂溶剂的原本辅助作用，对于缺 血性再灌注损伤、糖尿病、动脉硬化、肝硬化、老年痴呆、肿瘤、炎症等还可以起到协同药物 起到良好的治疗效果。此外，氢气无毒无害，具有良好的还原性，不仅能置换溶剂中存留的 氧气，还能利用自身的强还原性，防止注射剂中由于主药的氧化产生的不稳定现象，并能 有效清除药物代谢产生的过量自由基，从而避免药物对肝脏的损伤程度。目前至少有1000 多种药物可引起药物性肝损伤，其中有中枢神经用药、化疗药、抗结核药、对氨基水杨酸钠、 抗生素、解热镇痛药、抗癌药、睾丸酮类口服避孕药、降血糖药、抗甲状腺药、降脂药等。药物 经CYP代谢产生的亲电子基、自由基等活性代谢产物，通常与谷胱甘肽（GSH)结台而解毒， 并不产生肝损伤。但过量服药或遗传性药物代谢异常时，亲电子基、自由基等活性代谢产物 大量生成，造成肝细胞膜的损害、钙一 ATP的自稳性受到破坏，使线粒体损伤、细胞坏死。
[0006] 本发明设计一种含氢注射溶剂可以是下述之一：大输液、注射剂、或用于冲洗的溶 液。
[0007] 优选的，氢气在注射剂溶剂中的质量浓度为0. 05~2ppm。该浓度为氢气在注射剂 溶剂的饱和浓度，并且该浓度也是即可以实现起到协同药物提高治疗疗效的作用、防止注 射剂中由于主药的氧化产生的不稳定现象，减少药物的毒副作用的最低用量。
[0008] 优选的，渗透压调节剂为氯化钠、葡萄糖、山梨醇、果糖、甘露醇、木糖醇中的一种 或一种以上，上述调节剂与注射用水的混合，可以与氢气很好地混合。
[0009] 优选的，氯化钠在注射剂溶剂中的质量百分比为0. 6%~0. 9%。
[0010] 优选的，葡萄糖在注射剂溶剂中的质量百分比为5%~10%。
[0011] 优选的，山梨醇在注射剂溶剂中的质量百分比为5%~10%。
[0012] 优选的，果糖在注射剂溶剂中的质量百分比为5%~10%。
[0013] 优选的，甘露醇在注射剂溶剂中的质量百分比为5%~10%。
[0014] 优选的，木糖醇在注射剂溶剂中的质量百分比为5%~10%。
[0015] 上述优选的渗透压调节剂的用量符合《中国药典》2010年版二部附录IB项下规 定。正常人体血液的渗透压为285-315mmol/kg。静脉滴注注射剂渗透压为260-330mmol/ kg ;静脉注射为 260_500mmol/kg ;肌内注射为 140_830mmol/kg。
[0016] 本发明还公开了制备上述注射剂溶剂的方法，包括如下步骤，（1)在注射用水、渗 透压调节剂的混合液中加入活性炭后，将上述混合液煮沸、过滤、冷却；
[0017] (2)向上述处理后的混合液中通入氢气，然后用微孔滤膜过滤，过滤后将得到的注 射剂溶剂玻璃瓶灌封、灭菌处理，灯检合格后包装。
[0018] 优选的，步骤（1)中活性炭的质量浓度为0. 1~0. 3g/ml。加入活性炭的目的是脱 色、除去热源和吸附杂质。
[0019] 进一步的，步骤（1)中将混合液煮沸后，采用注射用水补足，经过滤后将滤液冷却 至 4°C~25°C。
[0020] 进一步的，步骤（2)中先将步骤⑴的混合液置入密闭容器中，然后向密闭容器中 通入氢气，经气/液混合法是注射液中的氢气达到饱和浓度，然后再用0. 22 μ m的微孔纳滤 膜过滤，灌装于玻璃瓶内，封口后，在115°C条件下加压灭菌30min。
[0021] 本发明还发现了添加进氢气的注射剂溶剂还可以用作药物的用途，例如，将该注 射剂溶剂作为保护缺血再灌注损伤药物、作为预防视网膜病变药物、作为治疗氧化性损伤 药物、防治肿瘤药物、作为防护肠粘膜屏障药物、作为防治老年痴呆症药物、作为防治血栓 症药物的应用。
[0022] 上述缺血再灌注损伤包括心肌缺血再灌注损伤、脑缺血再灌注损伤、肾脏缺血再 灌注损伤。
[0023] 上述肿瘤包括大肠肿瘤或胃肿瘤。
[0024] 综上，本发明的有益效果是，将氢气、注射用水、渗透压调节剂混合制得注射剂溶 剂，丰富了注射剂溶剂的品种，解决了注射剂溶剂作用单一的问题，不仅能够起到平衡渗透 压辅助作用，还能起到协同药物提高治疗疗效、防止注射剂中由于主药的氧化产生的不稳 定现象，并且还具有减少药物的毒副作用，开拓了未来注射剂溶剂发展的方向。
【具体实施方式】
[0025] 下面结合具体实施例对本发明做出进一步的描述。
[0026] 实施例一：本发明公开的一种注射剂溶剂，其成分包括氢气、注射用水、渗透压调 节剂，三者可以任意比例混合，得到的注射剂溶剂与药剂成份混合，得到注射液，可以给患 者静脉注射。
[0027] 本发明得到的注射剂，按照中国药典2000版二部附录IB进行检查，结果符合注射 剂项下的各项规定；按照中国药典2000年版二部附录H进行检查，pH值为5. 5-7. 0,符合注 射规定；按照中国药典2000年版二部附录C进行检查，不溶性微粒及异常毒性符合静脉注 射法给药的规定。按照中国药典2000年版二部附录XI DJI进行热原检查，按照中国药典 2000年版二部附录IX B澄清度检查，结果均合格。
[0028] 本发明开发出的这种注射剂溶剂，不仅可以起到维持渗透压平衡的作用，可以协 同药剂成份发挥更好的疗效，例如，采用卡铂联合氢注射液腹腔化疗对大鼠胃肿瘤细胞凋 亡的影响，用以说明本发明注射剂的协同作用，具体内容如下：选取Wistar大鼠30只，随 机分为对照组（生理盐水组）、卡铂组及氢注射液（0. 6ppm氢生理盐水）+卡铂组，每组10 只，用Walker-256肿瘤细胞造模。造模成功后1周分别给予生理盐水、卡铂及卡铂+氢腹 腔注射，每日1次，连用5d。于化疗结束后第7天以颈椎脱位法每组各处死10只，剥离原 位肿瘤，测量肿瘤的最大径和最小径，计算肿瘤体积抑制率；将剥离的原位肿瘤以10%中 性甲醛固定后24h内予以常规石蜡包埋后切片，TUNEL法检测细胞凋亡，頂S细胞图像分析 系统自动测量凋亡细胞面积及光密度。结果腹腔化疗结束后1周，给药组肿瘤体积明显缩 小，卡铂+氢注射液肿瘤体积较卡铂组小；给药组凋亡面积、凋亡强度均增大，卡铂+氢注 射液组肿瘤凋亡面积、凋亡强度较卡铂组明显增大。结论：卡铂腹腔化疗时联合应用氢注射 液可以增强卡铂诱导肿瘤细胞凋亡的作用以及增加凋亡强度。