用于制备包封尿道结石和/或尿道结石碎片的经交联的凝胶的试剂盒的制作方法
【专利说明】用于制备包封尿道结石和/或尿道结石碎片的经交联的凝 胶的试剂盒
[0001] 本发明主要涉及一种试剂盒，其用于制备包含可磁化粒子的经交联的凝胶，特别 是胶粘剂，以部分或者完全包封体内、特别是尿道中的尿道结石和/或尿道结石碎片，特别 是肾结石和/或肾结石碎片。
[0002] 本发明尤其涉及一种试剂盒，该试剂盒包括：组合物（A)，其包含一种或多种阳离 子型可交联聚合物；和组合物（B)，其包含用于使所述一种或多种阳离子型可交联聚合物 交联的一种或多种交联剂，其中所述组合物（A)和/或组合物（B)还包含可磁化粒子，或者 该试剂盒还包括组合物（C)，该组合物（C)包含可磁化粒子。当组合物（A)与组合物（B)在 包含尿道结石和/或尿道结石碎片，特别是肾结石和/或肾结石碎片的尿道区域，特别是肾 的区域中接触时，产生了经交联的凝胶，该凝胶部分或完全包封尿道结石和/或尿道结石 碎片，特别是肾结石和/或肾结石碎片，并且该凝胶包含可磁化粒子。通过利用磁性相互作 用，能够将所述凝胶连同尿道结石和/或尿道结石碎片，特别是肾结石和/或肾结石碎片一 起从体内，特别是从尿道中去除。
[0003] 本发明的其它方面由接下来的描述，特别是实施例，以及所附的权利要求给出。
[0004] 尿道结石能够在泌尿道中形成。排尿障碍（尿道梗阻）首先导致强烈的、类似分 娩的阵痛（wehenartigen Schmerzen)(所谓的肾绞痛）。如果不治疗的话，尿道结石可能导 致严重的健康问题（肾功能丧失，炎症）并且危及患者的生命（当感染的尿道结石造成尿 液传输障碍时，导致败血症（Sepsis))。从流行病学角度来看，尿道结石病是人类常见病症 之一，2000年尿道结石病在德国的发病率为1. 45%，而这大致相当于每年约1，200, 000个 新发病例。仅在德国每年就可预计总共约750, 000个治疗病例。在德国，针对结石摘除的 治疗次数估计为约400, 000/年，其中约半数为针对复发性结石的治疗。所述数字能够外推 到全球以百万倍计的这样的治疗的实施。由于总和超过15亿欧元，因而尿道结石病是德国 卫生保健系统中重要的成本因素。
[0005] 如果结石没有以自然的途径离开身体或者如果发出应用即时治疗的医学 指征，则内窥镜检查（微创镜像技术）是除体外冲击波碎石治疗（extrakorporalen StoPwellenbehandlung) (ESWL)以外的"金标准"。鉴于越来越多的关于ESWL较差结果的 证据，内窥镜检查方法被优选地应用。为此认为，目前所有的结石患者中的60-70%都以内 窥镜检查的方式治疗。该趋势在渐增。在内窥镜技术的辅助措施下，尿道结石被原位破碎 并被去除。目前未解决的问题是，在治疗期间小的剩余碎片（<2mm)不能被有效去除。余留 的肾结石碎片起到"晶核"的作用，由所述晶核成长出70%的新的结石。这再次导致了新的 医疗问题和治疗需求。
[0006] 在欧洲约3千万人患有肾结石（人口的约5% )，并且尿道结石病的概率在工业化 国家中示出了渐增的趋势。在治愈后，肾结石反复的风险是特别高的（约60%)。可能与 肾结石关联地出现的医疗并发症是，肾功能丧失和感染性并发症至败血症。对医疗系统所 产生的负担加重。
[0007] 有针对性地控制物质或物体在体内的位置或分布的可能性是利用磁性相互作用。 为此，必须对目标物质或目标物体进行相应的磁化。磁性（纳米）颗粒为此已被证明适用 于各种生物医学的应用，因为它们具有高的生物相容性并且能够用各种官能团来修饰。因 此，例如磁性颗粒被用来将体内的活性物质输送到它们所希望的起作用的地点。从而，能够 有效地使用治疗和诊断物质并使得在健康的组织中由可能的副作用产生的损害最小化。与 此相关地，US 2007/0231393描述了一种方法，其中借助外部磁场将磁性活性物质载体颗粒 在体内定位。
[0008] US 2009/0136594涉及一种通过使生物颗粒与磁性颗粒形成接触来磁化该生物颗 粒的方法，这样来修饰所述磁性颗粒，以使它们能特异性地结合至生物颗粒。作为所述方法 的一种可能应用，可以磁化肾结石或其碎片，以便借助磁性吸引这样的颗粒的装置，将所述 肾结石或其碎片从体内去除。为了特异性结合钙基生物矿物质（例如肾结石），将所述颗粒 用特定的钙结合蛋白质或蛋白质片段来修饰。
[0009] 较大的结石一般不能通过微创手术来去除，并且因此必须首先使其碎成较小的碎 块或完全或至少部分溶解。US 5, 244, 913中例如描述了一种用于治疗肾结石的方法，该方 法在使用季铵盐的情况下有针对性地溶解沉淀物。
[0010] US 2006/0269512中给出了在不采用前述的破碎的情况下治疗肾结石的另一可能 性。在此，利用自然的懦动将聚合物栓塞（Polymerpfropfen)按压经过管腔，并由此将结石 从所述管腔中去除。可以通过温度或PH变化或通过离子相互作用来原位形成所述聚合物 栓塞。
[0011] 在体外碎石（Lithotripsie)中，肾结石是由体外冲击波或者以内窥镜引入的激 光或压缩空气探头来破碎的。在此产生了不同大小的碎块，所述碎块要么可借助抓取仪器 (Fassinstrumenten)来去除，要么被冲掉。在体外碎石中产生的问题是，所述碎片可能在破 碎期间散布开来并且由此损伤周围的组织或者到达难以触及的区域。
[0012] WO 2005/037062涉及一种方法，用该方法借助聚合物栓塞将肾结石封入（不是包 封）特定区域，其中能够进一步防止由在破碎期间产生的碎片所造成的组织损伤。根据WO 2005/037062,在肾结石的至少一侧上将形成凝胶的液体如热敏性聚合物注入管腔中，所述 聚合物在体温下形成凝胶栓塞。该聚合物在此通常不与肾结石形成接触，而是用来以以下 方式提高体外碎石的效率，即通过防止肾结石移动并且通过保护周围组织免受碎片的损 伤。
[0013] 根据US 2008/0103481，特别使用生物相容的聚合物栓塞来防止在体外碎石期间 肾结石或者肾结石碎片的向后移动(R iickwRrtsverschieben)并且由此使得周围组织的损 伤最小化。
[0014] US 2008/0065012中描述了一种利用胶粘剂从身体中去除目标物如血块的途径。 该胶粘剂在此分布在表面上并且借助导尿管被引入身体。当该目标物在所述表面上附着 时，导尿管被再次取出并且携带着该目标物。
[0015] 基于生物大分子的胶粘剂和特别是形成凝胶的聚合物体系在医学技术中的应用 日益增多。在此，其高的生物相容性是重要的选择标准之一。
[0016] 热敏或离子型可聚合的聚合物例如被用来止住来自受伤血管的血流。WO 2008/103891描述了一种方法，其中通过原位形成聚合物栓塞能够控制生物液体从组织或 血管中流出。
[0017] WO 010544涉及一种粘附性蛋白质泡沫及其在外科手术和治疗应用中用途。该泡 沫由液状蛋白质基体和生物相容性气体构成并且用来覆盖或保护受伤组织或者使植入的 组织与生物组织结合。
[0018] WO 02/18448描述了过駿化（percarboxyliert)的多糖在制备用于外科手术和生 物医学应用的生