37-139 ° ;H-匪R(CDC1) : δ 8. 01 (s，1H)，7. 58(d，J = 8. 83Hz，1H)， 7· 51-7. 32 (m 5H)，7· 23-7. 05 (m，3H)，5· 17 (s，宽，2H)，5· 15 (s，2H)，4· 39 (s，2H)，3· 85 (s， 3Η)，3· 67 (s，3Η) · MS (M+l) :431.分析：CHNOS :计算值 C，58. 59 ;Η，5· 15 ;Ν，6· 51.实测值 C， 58. 53 ;Η，5· 05 ;Ν，6· 62.
[0048] 步骤 8
[0049] 5-(3-苄氧基-7-甲氧基萘-2-基）-1，1-二氧代_[1，2,5]噻二唑烷-3-酮钾盐 向1. 89g (4. 39mmol) Ν-氨磺酰基-Ν-(3-苄氧基-7-甲氧基萘基）甘氨酸甲酯在5mL THF中 的溶液中滴加4. 4mL 1. 0M叔丁醇钾在THF中的溶液。将混合物于室温搅拌18小时。过滤 所得浓稠沉淀，用小体积的THF洗涤。在减压下干燥固体，得到标题化合物，mp 182-198°。
[0050] 步骤 9
[0051] 5-(3-羟基-7-甲氧基萘-2-基）-1，1_二氧代_[1，2,5]噻二唑烷-3-酮钾盐
[0052] 将 1. 75g(4. Olmmol) 5_(3_ 节氧基 _7_ 甲氧基蔡 _2_ 基）_1，1_ 二氧代 _[1，2,5] 噻二唑烷-3-酮钾盐在150mL水中的溶液在500mg 10% Pd/C上于50psi氢化24小时。滤 出催化剂，用乙酸乙酯洗涤含水滤液。将水相冷冻干燥，得到标题化合物，为浅褐色非晶形 固体。
[0053] mp 260-265° H-NMR(DMS〇-d :7. 90(s，1H)，7. 54(d，J = 9. 04Hz，1H)，7. 14(s，1H)， 7. 12(d，J = 2.64Hz，lH)，6.98(dd，J = 9.04 和 2.64Hz，lH)，4.20(s，2H)，3.81(s，3H). MS (M-l) ：307.
[0054] 11.3-(2-(2'，6'-二甲基-[1，1'-联苯]-3-基）色满-6_基）丙酸
[0056] 步骤A: (E)-3-(2-(2'，6'-二甲基-[1，Γ-联苯]-3-基）色满-6-基）丙烯酸甲 酯·
[0058] 向含有6_漠_2_(2'，6'-二甲基_[1，1'-联苯]_3_基）色满 (165mg, 0· 420mmol)，Pd (dba) (7. 68mg, 8. 39 μ mol)，和三叔 丁基勝（3. 39mg, 0· 01 7mmo1) 的用聚四氟乙烯螺帽密封的氮气吹扫的小瓶中添加二氧杂环己烷。然后，通过注射器添 加-环己基一甲基环己胺（90mg, 0. 461mmol)和丙稀酸甲酯（0. 076ml, 0. 839mmol)。在室 温下搅拌该混合物12h。然后，将该反应混合物倾倒入水（10mL)中，然后用乙醚（2x 10mL) 萃取。将合并的有机层干燥（MgS04)并浓缩。通过HPLC(ISC0 24g筒，0至50%EA/Hex) 纯化所得残余物以提供标题化合物。
[0059] 4 NMR(500MHz，CDC13) δ 7. 65(d，1H)，7· 51-7. 10(m，9H)，6. 94(d，1H)，6. 34(d， 1H)，5· 19 (d，1H)，3· 81 (s，3H)，3· 02 (m，1H)，2· 82 (m，1H)，2· 31 (m，1H)，2· 13 (m，1H)，2· 04 (d， 6H).
[0060] 步骤B :3-(2-(2'，6'_二甲基-[1，Γ-联苯]-3-基）色满-6-基）丙酸甲酯.
[0062] 向（E)-3-(2-(2'，6'_二甲基_[1，Γ-联苯]-3-基）色满-6-基）丙烯酸甲酯 (135mg, 0· 339mmol)的 EtOAc (2mL)溶液中添加 Pd(OH) (20% wt, 13mg, 0· 019mmol)。吹扫该 混合物并用氢气球（latm)反填充。在氢气气氛下强烈搅拌该混合物lh。然后通过Celite 过滤该反应混合物并在真空下浓缩。通过HPLC(0至50% EA/Hex)纯化所得残余物以提供 产物。
[0063] NMR(500MHz, CDC13) δ 7. 52-7. 41 (m,2H) ,7. 24-7. 12(m,5H) ,7. 00 (d, 1H), 6. 98 (s，1H)，6. 87 (d，1H)，5. 12 (d，1H)，3. 72 (s，3H)，3. 00 (m，1H)，2. 91 (t，2H)，2. 80 (dt， 1H)，2. 62 (t，2H) 2. 25 (m，1H)，2. 12 (m，1H)，2. 08 (d，6H) ·
[0064] 步骤 C :3-(2-(2'，6'_ 二甲基-[1，Γ-联苯]-3-基）色满-6-基）丙酸·
[0066] 向3-(2_(2'，6' -二甲基_[1，Γ -联苯]-3-基）色满-6-基）丙酸甲酯 (120mg, 0· 30mmol)的 THF/MeOH/ 水（1:1: 1，1. 5mL)溶液中添加 Li0H(72mg, 3. Ommol)。然 后在加热块上将该反应加热至60°C。在12h之后，将该反应倾倒入IN HCl(lOmL)并用 EtOAc(2x 10mL)萃取。将合并的有机层干燥（MgSO)并浓缩。通过HPLC(ISC0,24g，0至 50% MeOH/DCM)纯化所得残余物以提供产物。
[0067] 4 MMR(500MHz，CDC13) δ 7. 47(m，2H)，7. 24-7. 12(m，5H)，7. 00(m，2H)，6. 90(d， 1H)，5· 14 (d，1H)，3· 01 (m，1H)，2· 95 (t，2H)，2· 80 (dt，1H)，2· 70 (t，2H)，2· 24 (m，1H)， 2. 15(m，1H)，2. 04(d，6H).
[0068] 将制备得到的组分I和II，按照如下剂量复配得到所述抗糖尿病的口服药物组合 物：
[0069] (1) 15mg 的 5-(3-羟基-7-甲氧基萘-2-基）-1,1-二氧代-[1，2, 5]噻二唑 烷-3-酮钾盐
[0071] (2)30mg 的 3-(2-(2'，6'-二甲基-[l，r-联苯]-3-基）色满-6-基）丙酸
[0073] (3)268mg微晶纤维素，
[0074] ⑷20mg交联羧甲基纤维素钠，和
[0075] (5)5mg 硬脂酸镁。
[0076] 将11周龄的成年雄性C57BL ob/ob小鼠以6只/笼圈养在逆向光循环室内（从 6:00p. m.到6:00a. m.光照），随意食用Purina啮齿动物食料和饮水。在第1天，在8:00am 取尾血样品，测定血浆葡萄糖水平。将动物随机分入对照组和化合物组。将各组的血浆葡 萄糖水平的平均值进行匹配。然后给动物口服施用溶媒（具有0.2%吐温-80的0.5%羧 甲基纤维素）或在溶媒中的化合物（30mg/kg)。每日对小鼠给药，总计3天。在第4天， 取基础血样。米用YSI2700双通道生化分析仪（YellowSprings Instrument Co.，Yellow Springs，OH)分析血浆样品的葡萄糖浓度，采用ELISA测定法测定胰岛素浓度。测试结果 表明，其葡萄糖浓度为80-120mg/dL，其胰岛素浓度：4. 4~8. 0mm〇l/L。
[0077] 对比例1
[0078] 含100mg的组分I，不含组分II，其余条件不变，其葡萄糖浓度与胰岛素浓度均在 实施例1的范围内。
[0079] 对比例2
[0080] 含50mg的组分I，不含组分II，其余条件不变，其葡萄糖浓度大于150mg/dL。
[0081] 对比例3
[0082] 含100mg的组分II，不含组分I，其余条件不变，其葡萄糖浓度与胰岛素浓度均在 实施例1的范围内。
[0083] 对比例4
[0084] 含50mg的组分II，不含组分I，其余条件不变，其葡萄糖浓度大于150mg/dL。
[0085] 上述实施例及对比例说明，本发明所述的抗糖尿病的口服药物组合物，其通过两 种不同类型活性物的复配，在达到相同的治疗效果的前提下，将药物的活性物的使用量降 低至少1/2,本发明采用的两种活性物单独使用时，在同等含量范围内，无法将血液中的葡 萄糖降低到本发明的正常范围内，证明本发明采用的两种活性物之间产生了协同效应。
[0086] 申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的抗糖尿病的口服药物组合 物，但本发明并不局限于上述特定组分及配方，即不意味着本发明必须依赖上述详细组分 及配方才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品 各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公 开范围之内。
【主权项】
1. 一种抗糖尿病的口服药物组合物，其包括如下组分： (1) 10-20mg的5- (3-羟基-7-甲氧基萘-2-基）-1，1-二氧代-[1，2, 5]噻二唑烷-3-酮 钾盐(2) 20-30mg的 3-(2-(2'，6' -二甲基-[1，Γ-联苯]-3-基）色满-6-基）丙酸(3) 200-300mg微晶纤维素， (4) 10-25mg交联羧甲基纤维素钠，和 (5)l-8mg硬脂酸镁。2. 如权利要求1所述的抗糖尿病的口服药物组合物，其特征在于，所述5-(3-羟 基-7-甲氧基萘-2-基）-1，1-二氧代-[1，2, 5]噻二唑烷-3-酮钾盐与3-(2-(2'，6'-二 甲基-[1，1'_联苯]-3-基）色满-6-基）丙酸的比例小于于1。
【专利摘要】本发明公开了一种抗糖尿病的口服药物组合物，其包括如下组分：(1)10-20mg的5-(3-羟基-7-甲氧基萘-2-基)-1,1-二氧代-[1,2,5]噻二唑烷-3-酮钾盐，(2)20-30mg的3-(2-(2ˊ,6ˊ-二甲基-[1,1ˊ-联苯]-3-基)色满-6-基)丙酸，(3)200-300mg微晶纤维素，(4)10-25mg交联羧甲基纤维素钠，和(5)1-8mg硬脂酸镁其通过两种不同类型活性物的复配，在达到相同的治疗效果的前提下，将药物的活性物的使用量降低至少1/2。
【IPC分类】A61K47/38, A61K31/433, A61P3/10, A61K31/353
【公开号】CN105287535
【申请号】CN201510766787
【发明人】朱忠良
【申请人】朱忠良
【公开日】2016年2月3日
【申请日】2015年11月11日