一种组合物及其在抗慢性阻塞性肺病药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及组合物、制备方法及其用途。
【背景技术】
[0002] 慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，C0PD)是一种全 球范围内常见的慢性病，目前在全球死亡原因中排名第四，据世界卫生组织预测，到2020 年，coro将在全球疾病发病中排名第五，死亡原因中排名第三。
[0003] C0PD是一种不完全可逆的气流受限特征的疾病，与肺部对有害气体或有毒颗粒的 异常炎症反应有关，其慢性炎症反应遍及气道、肺实质和肺血管。参与coro的细胞有中性 粒细胞、T淋巴细胞和巨噬细胞等炎性细胞，当细胞被激活后释放多种炎性介质，如白三烯 B4(LTB4)、白细胞介素8(IL-8)、RANTES、Eotaxin、肿瘤坏死因子α(TNFα)、基质金属蛋白 酶9 (MMP-9)等，参与肺实质破坏、肺血管等炎症反应。病理变化特征表现为肺泡腔炎性细 胞（如巨噬细胞）浸润、小支气管和细支气管周围灶性炎性细胞浸润，肺组织边缘肺泡腔扩 张、破坏，肺泡壁变宽，其上皮细胞肿胀、变圆、部分脱落。coro与慢性支气管炎和肺气肿密 切相关，但定义上有所不同，支气管哮喘与特应性变态反应有关，其气流受限具可逆性（与 慢性气管炎合并时会出现气流受限不完全可逆）。现在尚无药物能遏制coro病情的进行性 发展，其药物治疗的研究进展相当缓慢，目前临床常常将治疗哮喘的药物用于治疗C0PD，由 于C0PD的发病机制不同于哮喘，难以取得满意的疗效。
[0004] 从天然产物中寻找化合物或先导化合物并进行结构修饰获得其衍生物，从而得到 高效低毒的潜在药物最有重要价值。
[0005] 本发明涉及的化合物I是一个2011年发表（Ayumi Ohsaki et al.，2011. Salviskinone A, a diterpene with a new skeleton from Salvia przewalskii. Tetrahedron Letters 52(2011) 1375 - 1377)的化合物，我们对化合物I进行了结构修饰， 获得了两个新的衍生物即化合物III和化合物IV，并用化合物III和化合物IV制备了组合 物并对该组合物抗慢性阻塞性肺病活性进行了评价，其具有抗慢性阻塞性肺病活性。
【发明内容】
[0006] 本发明公开了一个新的组合物，该组合物由化合物III和化合物IV组成，该组合 物中化合物III和化合物IV的质量百分数分别为80%和20%。
[0007]
[0008] 本发明公开的组合物可以制成药学上可接受的盐或药学上可接受的载体。
[0009] 长期吸烟是最常见的人类coro致病因素，我们实验室用香烟诱导模拟小鼠 C0PD 模型，拟研究本发明组合物对香烟诱导的小鼠 C0PD的缓解作用。
[0010] 本发明目的在于提供本发明组合物在制备抗coro疾病药物中的应用。本发明组 合物在剂量l〇mg/kg下灌胃给药，对香烟诱导的coro小鼠 BALF中炎性细胞因子TNFa的 生成有抑制作用；对趋化因子RANTES的分泌有抑制作用；对BALF中的炎性细胞的募集有 抑制作用。
[0011] 以下通过实施例对本发明作进一步详细的说明，但本发明的保护范围不受具体实 施例的任何限制，而是由权利要求加以限定。
【具体实施方式】
[0012] 实施例1化合物Salviskinone A的制备
[0013] 化合物Salviskinone A(I)的制备方法参照Ayumi Ohsaki等人发表的文献 (Ayumi Ohsaki et al. , 2011. Salviskinone A, a diterpene with a new skeleton from Salvia przewalskii. Tetrahedron Letters 52 (2011) 1375 - 1377)的方法。
[0015] 实施例2 Salviskinone A的0-溴乙基衍生物（II)的合成
[0016] 将化合物I (312mg，1. OOmmol)溶于15mL苯，向溶液中加入四丁基溴化铵（TBAB) (0. 08g)，1，2-二溴乙烷（3. 760g，20.0 Ommol)和6mL的50 %氢氧化钠溶液。混合物在35 摄氏度搅拌12h。12h之后将反应液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取两次，合并有机相 溶液。然后对有机相溶液依次用水和饱和食盐水洗涤4次，再用无水硫酸钠干燥，最后减 压浓缩去除溶剂得到产物粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化（流动相为：石油醚/丙酮 =100:1.5, v/v)，收集棕色集中洗脱带并挥去溶剂即得到化合物II的棕色粉末（327mg， 78% ) 〇
[0017] 4匪1?(5001抱，0150-(16)5 6.63(8，1!1)，6.37(8，1!1)，5.81(8，1!1)，4.51(8,2!1)，3· 84 (s, 1H), 3. 79 (s, 2H), 2. 15 (s, 1H), 2. 04 (s, 1H) ,1-91 (s, 1H), 1. 65 (s, 1H), 1. 39 (s, 3H), 1. 08 (s, 6H), 0. 99 (s, 6H).
[0018] 13C NMR (125MHz, DMS0-d6) δ 188. 07 (s)，183. 70 (s)，154. 38 (s)，147. 57 (s)，140. 2 1 (s), 136. 40 (s), 134. 71 (s), 131. 25 (s), 128. 40 (s), 118. 83 (s), 72. 12 (s), 45. 49 (s), 37. 5 4 (s), 33. 58 (s), 31. 78 (s), 26. 17 (s), 25. 12 (s), 24. 66 (s), 23. 51 (s), 23. 17 (s), 22. 65 (s).
[0019] HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C22H28Br03:4 1 9. 12 2 2 ；found 419. 1220.
[0020]
[0021] 实施例3 Salviskinone A的0-(四氢吡咯基）乙基衍生物（III)的合成
[0022] 将化合物II (209mg，0. 5mmol)溶于20mL乙腈当中，向其中加入无水碳酸钾 (34511^，2.5_31)，碘化钾（8411^，0.5_31)和吡略烧（142〇11^，20_31)，混合物加热回流 8h。反应结束后将反应液倒入冰水中，用等量二氯甲烷萃取3次，合并有机相。依次用水和 饱和食盐水洗涤合并之后的有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂得到产物粗 品。产物粗品用硅胶柱层析纯化（流动相为：石油醚/丙酮=100:1. 0, v/V)，收集棕色集 中洗脱带并挥去溶剂即得到化合物III的黄色粉末（131. 6mg，65% )。
[0023] 4匪1?(5001抱，0150-(16)5 6.57(8，1!1)，6.29(8，1!1)，5.82(8，1!1)，4.25(8,2!1)，3· 86 (s, 1H), 3. 10 (s, 2H), 2. 55 (s, 4H), 2. 16 (s, 1H), 2. 07 (s, 1H), 1. 893 (s, 1H), 1. 73 (s, 4H), 1 .70 (s, 1H), 1. 38 (s, 3H), 1. 09 (s, 6H), 1. 02 (s, 6H).
[0024] 13CMMR(125MHz，DMS0-d6)Sl88.10(s)，183.71(s)，154.37(s)，147.57(s)，140· 19 (s), 136. 41 (s), 134. 73 (s), 131. 25 (s), 128. 38 (s), 118. 82(s), 69. 23(s), 54. 54 (d, J = 16. 6Hz), 45. 51 (s), 37. 54 (s), 33. 56 (s), 26. 16 (s), 25. 19 (d, J = 10. 3Hz), 24. 73 (s), 23. 5 8(s), 23. 24(s), 22. 69 (s).
[0025] HRMS (ESI) :m/z[M+H]+calcd for C26H36N03:4 1 0 . 26 9 5 ;found:410. 2693。
[0026]
[0027] 实施例4 Salviskinone A的0-(哌啶基）乙基衍生物（IV)的合成
[0028] 将化合物II (209mg，0. 5mmol)溶于20mL乙腈当中，向其中加入无水碳酸钾 (345mg，2. 5mmol)，鹏化钾（84mg，0. 5mmol)和哌啶（852mg，lOmmol)，混合物加热回流 10h。 反应结束后将反应液倒入25mL冰水中，用等量二氯甲烷萃取2次，合并有机相。依次用水 和饱和食盐水洗涤合并之后的有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂得到产物 粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化（流动相为：石油醚/丙酮=100:0. 5, v/v)，收集黄色 集中洗脱带并挥去溶剂即得到化合物IV的黄色粉末（116. 3mg，55% )。
[0029] NMR (500MHz, Chloroform-dl) δ6. 44(d, J = 95. 3Hz, 1H),6. 31(s, 1H), 5. 73 (s, 1H), 4. 20 (s, 2H),