用于减少递送变化性的具有多种剂量单元的美沙拉嗪药物组合物的制作方法
【专利说明】用于减少递送变化性的具有多种剂量单元的美沙拉嗪药物 组合物
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2013年3月15日提交的美国临时专利申请No. 61/794, 998的利益， 将其全部内容通过引用并入本文。
[0003] 发明背景 发明领域
[0004] 本发明涉及美沙拉嗪药物组合物。特别地，本发明涉及具有减少递送变化性的美 沙拉嗪药物组合物。
[0005] 相关技术的说明
[0006] 将治疗剂递送至胃肠道下半部，特别是大肠或结肠的优点是众所周知的。一些 参考文献说明了配制能获得该递送益处的剂型的难点。例如，美国专利No. 5, 541，170和 5, 541，171 (两个都是Rhodes等）讨论了将药理学活性剂，尤其是5-对氨基水杨酸递送至 大肠，用于治疗结肠或直肠病症。美国专利No.5,686，105(Kelm等）教导了治疗剂的结肠 递送，其中所述剂型包括具有至少一个内包衣层和一个外包衣层的包衣系统。内包衣层是 在约5至约6. 3之间的pH下开始溶于水介质中的肠溶聚合物，外包衣层是在约6. 8至7. 2 之间的口^1下开始溶于水介质中的肠溶聚合物。美国专利1^〇.5，171，580(]^1]^1'1:;[110等）教 导了含有在胃肠道的下半部大肠且特别是结肠中释放的活性成分的药物制剂，其由以下构 成：具有活性成分的核芯，该核芯包衣有三个不同溶解性的保护层。该参考文献关注采用三 个保护层实现的更特别且可靠地将治疗活性剂释放到胃肠道尤其是结肠的下半部，以及在 结肠中具有选择性作用的益处。
[0007] 其它参考文献也关注将治疗剂递送至结肠的益处。这些参考文献包括美 国专利吣8.5,686，106〇^1111等）、5,914，132〇(61111等）、4,910,021(0&￥18等）、 4,432,966(Zeitoun 等）、5,654,004(0kayama 等）、5,900,252 (Calcanchi 等）、 5,482,718 (Shah 等）、5,316,772 (Jurgens 等）、5,401，512(Rhodes 等）、EP 225, 189 (Davies,等）、EP 1315481 (Lutolf 等）和 Khan 等，Drug Development and Industrial Pharmacy, 26(5)，549-554 (2000)。
[0008] 美国专利No. 6, 893, 662 (Dittmar等）教导了用于口服给药的固体单位剂型，其使 包衣破裂的影响或不利作用最小化，尤其是对于较大或较重的单位剂型。
[0009] 美沙拉嗪片剂及其它类似片剂穿过整个肠道的问题已经描述在Sinha et al. , Pract. Gastroenterol. , 27, 56-69 (2003),Safdi,Am.J.Gasteroenterol.,S159 (2 005),Ibekwa et al. , J. Pharm. Sci. , 308, 52-60 (2006), and Ibekwa et al. , Pharm. Res. ,25, 1828-1835 (2008)中。McConnell 等，Inti. J.Pharms·, 364, 213-226 (2008)已经 发现由于人与人之间胃肠道的生理学的变化，由于在某些受试者中未达到目标pH或没有 长时间足够高至pH-反应性膜包衣溶解而崩解可能失败。这种崩解失败引起美沙拉嗪药物 组合物的递送变化性。
[0010] 因此，仍然需要美沙拉嗪药物组合物，其通过使崩解失败最少化而减少递送变化 性。
[0011] 发明简述
[0012] 本发明涉及具有减少递送变化性的用于将美沙拉嗪递送至结肠的美沙拉嗪药物 组合物。所述组合物包括（i)至少一个第一剂量单元，包含第一美沙拉嗪剂量和第一肠溶 衣，和（ii)至少一个第二剂量单元，包含第二美沙拉嗪剂量和第二肠溶衣，其中所述第一 肠溶衣在6. 4至6. 8的pH的水性磷酸盐缓冲液中可溶，并且所述第二肠溶衣在高于第一 肠溶衣〇. 2至1单位的pH的水性磷酸盐缓冲液中可溶。如本文使用的，当使用具有桨速 lOOrpm的桨装置2,在60分钟之后，所述肠溶衣内至少70%、优选地至少85%的美沙拉嗪 已经释放（溶出）时，则肠溶衣在水性磷酸盐缓冲液的pH下是可溶的。基于从剂量单元释 放的美沙拉嗪，测量肠溶衣的溶解度。特别地，在第一个实施方案中，"在pH下在水性磷酸 盐缓冲液中"肠溶衣溶解度的所有测定都是在初步处理方案之后进行的，该初步处理方案 是：首先在桨速l〇〇rpm下，将组合物暴露于0. 1N盐酸2小时，接着在桨速lOOrpm下暴露于 pH 6. 0磷酸盐缓冲液中1小时。
[0013] 在第一个实施方案中，所述剂量单元的肠溶衣的溶解度是根据本发明通过如下测 定的：使该剂量单元接受初步处理方案，首先在桨速l〇〇rpm下，将组合物暴露于0. 1N盐酸 2小时，接着在桨速lOOrpm下暴露于pH 6. 0磷酸盐缓冲液中1小时，并测定在其下肠包衣 剂量单元内至少70%、优选地至少85%的美沙拉嗪已经释放的pH。因此，为了溶解度测定 的目的，在本发明的一个实施方案中，组合物中的每个剂量单元，例如第一剂量单元和第二 剂量单元，分别进行试验，即在暴露于〇. 1N盐酸和pH 6. 0磷酸盐缓冲液之后，使用具有不 同pH的不同磷酸盐缓冲液。在该实施方案中，试验包括三个阶段，即0.1 N HCL、pH 6. 0磷 酸盐缓冲液和所选择的pH磷酸盐缓冲液（例如，pH6. 4、6. 6、6. 8、7. 0、7. 2或7. 4)。在本 发明的仍然另一个实施方案中，可以经一组四个连续的阶段：即连续暴露于〇. IN HCL(2小 时）、6. OpH磷酸盐缓冲液（1小时）、第一次选择的pH磷酸盐缓冲液（1小时）和第二次选 择的pH磷酸盐缓冲液（1小时），立刻对所有剂量单元进行试验来测定溶解度。第二次选 择的磷酸盐缓冲液一直具有比第一次选择pH缓冲液更高的pH，例如分别为pH 7. 2和pH 6. 6。在一个优选的实施方案中，基于在pH约6. 6下在水性磷酸盐缓冲液中美沙拉嗪释放 (至少75% )，确定第一肠溶衣是可溶的，并且基于pH约7. 2下在水性缓冲液中美沙拉嗪的 释放（至少75% )确定第二肠溶衣是可溶的。
[0014] 在第一个实施方案中，使用具有桨速lOOrpm的桨装置2，在pH约6. 6下，在水性磷 酸盐缓冲液中，经60分钟，至少一个第一剂量单元释放的美沙拉嗪的量是所述组合物中美 沙拉嗪的约30%至约60%重量，和使用具有桨速lOOrpm的桨装置2,在水性磷酸盐缓冲液 中，在pH约7. 2下，经60分钟，至少一个第二剂量单元释放美沙拉嗪的量是所述组合物中 美沙拉嗪至少约40%至约70%重量。所述至少第一和第二剂量单元的肠溶衣，例如第一和 第二肠溶衣是不同的。不同是指肠溶衣可以是相同材料，但是厚度不同，其在给定pH下提 供不同释放时间，或者肠溶衣可以是具有不同溶解度（例如，使用桨速lOOrpm的桨装置2， 在给定pH下，在水性磷酸盐缓冲液中70%释放的时间）的不同肠溶组合物。
[0015] 本发明的第二个实施方案涉及具有减少递送变化性的用于将美沙拉嗪递送至结 肠的美沙拉嗪药物组合物。所述组合物包括（i)至少一个第一剂量单元，包含第一美沙拉 嗪剂量和第一肠溶衣，和（ii)至少一个第二剂量单元，包含第二美沙拉嗪剂量和第二肠溶 衣，其中所述第一肠溶衣在5. 9至小于6. 4的pH的水性磷酸盐缓冲液中可溶，并且所述第 二肠溶衣在高于第一肠溶衣0. 2至1. 3单位的pH的水性磷酸盐缓冲液中可溶。如本文使用 的，当使用具有桨速l〇〇rpm的桨装置2，在60分钟之后，所述肠溶衣内至少70 %、优选地至 少85%的美沙拉嗪已经释放（溶出）时，则肠溶衣在水性磷酸盐缓冲液的pH下是可溶的。 基于从剂量单元释放的美沙拉嗪，测量肠溶衣的溶解度。特别地，在该第二个实施方案中， "在pH下在水性磷酸盐缓冲液中"肠溶衣溶解度的所有测定都是在初步处理方案之后进行 的，该初步处理方案是：首先在桨速l〇〇rpm下，将组合物暴露于0. 1N盐酸2小时，接着在桨 速lOOrpm下暴露于pH 5. 5磷酸盐缓冲液中1小时。
[0016] 在第二个实施方案中，所述剂量单元的肠溶衣的溶解度是根据本发明通过如下测 定的：使该剂量单元接受初步处理方案，首先在桨速l〇〇rpm下，将组合物暴露于0. 1N盐酸 2小时，接着在桨速lOOrpm下暴露于pH 5. 5磷酸盐缓冲液中1小时，并测定在其下肠包衣 剂量单元内至少70%、优选地至少85%的美沙拉嗪已经释放的pH。在该第二个实施方案 中，"在pH下在水性磷酸盐缓冲液中"肠溶衣溶解度的所有测定都是在初步处理方案之后进 行的，该初步处理方案是：首先在桨速lOOrpm下，将组合物暴露于0. 1N盐酸2小时，接着在 桨速l