一种药物组合物作为制备治疗皮肤血管炎药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药领域，涉及一种药物组合物用于制备预防和治疗皮肤血管炎中的 应用。所述药物组合物含有苦参素(氧化苦参碱、苦参碱、异苦参碱)和甘草酸或其二者的药 学上可接受形式或其二者的衍生物以及含有这些组合物的药盒，此外还包括甘草酸苦参碱 盐及甘草酸苦参素盐。
【背景技术】
[0002] 血管炎是指由血管及其周围的炎症及坏死表现得临床病理过程。其组织病理变化 可呈现一系列的从单纯轻度坏死性血管炎至肉芽肿改变。浸润细胞可为中性粒细胞、淋巴 细胞、嗜酸性粒细胞和组织细胞等。由于受累血管部位、大小、范围、程度、炎症与坏死反应 等程度不同，临床上呈现各种不同的表现。皮肤血管炎的病因尚未完全清楚。可能的病因包 括：1、感染：如慢性扁桃体炎、鼻窦炎、中耳炎、根尖肉芽肿、胆囊炎、支气管炎、泌尿生殖系 统感染、前列腺炎、颈部淋巴结炎等。这些病灶内的细菌使机体致敏。亦有报道真菌感染为 血管炎的致病原因之一。肝炎病毒、流感病毒、单纯疱疹病毒也于本病的发生可能有关；2、 药物、化学物质、食物等；3、伴有系统性疾病：如接替组织病、恶性肿瘤、异常蛋白血症等； 4、自身血管组织抗原而引起的一种自身免疫反应。血管炎的发病机制比较复杂，可有免疫 性及非免疫性发病机制，以免疫性占绝大多数。
[0003]目前，对皮肤血管炎尚无良好的方法，各种皮肤血管炎的治疗大同小异，缺乏较 强的特异性。治疗包括单独用药、联合用药等治疗技术。病情侵袭发展时，治疗应围绕阻 止溃疡扩大和防止组织损伤进行。消除致病因素或加剧疾病的因素如紧张、冷热暴露等也 至关重要。抗组胺和非留体类抗炎药对较轻的淋巴细胞性血管炎和荨麻疹性血管炎有效。 秋水仙碱、氨苯砜和磺胺吡啶对多数淋巴细胞性血管炎和皮肤结节性多动脉炎有帮助。抗 疟疾药可能对某些类型的淋巴细胞性血管炎，尤其是荨麻疹性血管炎有效。糖皮质激素是 治疗淋巴细胞性血管炎的首选药物。甲氨喋呤、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、硫唑嘌呤和环孢素 A等免疫抑制剂常用于病情较重的病例。原发于血栓形成的血管炎对抗凝血药或血管扩张 药有效，包括烟酰胺、低剂量阿斯匹林、已酮可可碱、抗凝剂和组织纤溶酶原激活剂（t-PA) 和钙离子拮抗剂（如硝苯地平）等。感染引起的血管炎可予以相应的抗感染药，如抗生素， 抗病毒药等，此情况下糖皮质激素应慎用或禁用，病情严重时可在应用足量抗病原体药的 前提下适当使用。以免疫复合物为特征的血管炎病情严重时，可采用血浆置换法清除血浆 中的免疫复合物，保护患者度过危险期。细胞因子抑制剂或拮抗剂、抗独特型抗体、单克隆 抗体和抗内皮细胞粘附分子等生物制剂用于难治的系统性皮肤血管炎。
[0004] 由于皮肤血管炎病因复杂，虽然治疗方法很多，但都有其局限性及不良反应，治疗 效果也不是很理想。
[0005] 苦参碱是有激素样作用而无激素副作用的强力抗炎药，研究证明主要与其抑制白 细胞游走、稳定溶酶体膜、促进自由基清除、抑制组胺和淋巴因子等炎性介质的合成或释放 及抑制炎性活性有关；氧化苦参碱具有较强的免疫调节作用，可通过对宿主的抗体水平、免 疫细胞的变化、细胞因子及其它炎性调节因子的影响发挥其抗炎作用；在心血管系统方面， 氧化苦参碱具有抗缺氧、扩血管、降血脂、抗心律失常等作用。氧化苦参碱具有的直接抗炎 作用：苦参碱是有激素样作用而无激素副作用的强力抗炎药；抗肿瘤机制：氧化苦参碱有 抑制肿瘤增殖，诱导分化和凋亡作用；氧化苦参碱的抗病毒杀菌作用：氧化苦参碱具有直 接的抗病毒杀菌活性，而且杀菌谱较广。苦参素(氧化苦参碱、苦参碱)的直接抗炎作用可抑 制皮肤血管炎疾病炎症反应，抗病毒杀菌作用可治疗由细菌、病毒等感染引发的皮肤血管 炎疾病，但苦参的有效提取物或苦参碱在临床存在利尿排钠等副作用，致使尿量过多的病 人不宜使用。甘草酸具有抗炎、抗变态反应、抗病毒、保肝等作用，针对皮肤血管炎疾病发病 的病因病机，甘草酸的类固醇样作用对皮肤血管炎的抗炎效应具有显著作用。但甘草酸的 类固醇样作用，长期大量口服甘草的有效成分提取物或甘草酸及其衍生物会使病人存在水 钠潴留、高血压和低血钾等严重不良反应。
[0006] 本发明通过实验，提供了对于皮肤血管炎具有加和协同作用且毒副作用更低的全 新药物组合，及其制备用于治疗皮肤血管炎中的应用。
[0007]
【发明内容】
[0008] 本项发明人通过实验惊奇地发现，苦参素(氧化苦参碱、苦参碱）或其衍生物和甘 草酸或其衍生物的药物组合物可提供特别有益的治疗皮肤血管炎作用，而没有观察到明显 的副作用。而这种药物组合物特别适合用于治疗皮肤血管炎，包括变应性皮肤血管炎、过敏 性紫癜、持久性隆起性红斑、急性发热性嗜中性皮病、荨麻疹性血管炎、脓疱性血管炎、结节 性多动脉炎、坏疽性脓皮病、嗜酸性血管炎、嗜酸性蜂窝织炎、色素性紫癜性皮炎、韦格纳肉 芽肿病、白塞病、结节性红斑、硬红斑。这种药物组合物特还可联合现有的治疗皮肤血管炎 的技术如：紫外线照射、红蓝光照射、免疫抑制剂、抗组胺药物及外用药膏应用。
[0009] 本发明的目的是提供一种治疗皮肤血管炎的药物组合物，所属药物组合物包括顺 序给予或同时给予药学上可接受量的，或者药物有效剂量苦参素或其衍生物和甘草酸或其 衍生物，尤其是药物可接受形式或其药用盐。还包括甘草酸苦参碱盐及甘草酸苦参素盐。
[0010] 组合物中苦参素或其衍生物与甘草酸或其衍生物的重量配比为10 :1~1 :10,优选 的是5 :1~1 :5,更优选5 :1~1 :2。其中苦参素或其衍生物含量为5(T2000mg，进一步优选 为10(Tl500mg，更优选为30(T100 0mg ;甘草酸或其衍生物含量为3(T2000mg，进一步优选为 3(Tl500mg，更优选为10(T100 0mg。
[0011] 同时给药包括给予苦参素或其衍生物和甘草酸或其衍生物，或者将每种活性剂的 单独制剂基本上同时给药。顺序给予是指按时间先后根据临床治疗方案给予苦参素或其衍 生物、甘草酸或其衍生物。本发明给出的苦参素或其衍生物和甘草酸或其衍生物药物标量， 是关于化合物本身给出的，例如l〇〇mg盐酸盐形式的苦参素是指含有50mg苦参素的盐酸盐 量。
[0012] 本发明中，活性药物的优选以药物组合物的形式给药，这种组合物可包括多种药 物或仅一种药物。所述药物组合物可以通过将上述含量范围的苦参素或其衍生物和甘草酸 或其衍生物于适量药学上可接受形式与可接受的载体混合后，按照常规的药物制剂的制备 方法加以制备。
[0013] 苦参素或其衍生物和甘草酸或其衍生物是分别以其药学上可接受的形式(包括药 学上可接受的盐、酯和溶剂化物）作为药物活性剂给药的。本发明的苦参素或其衍生物包 括苦参素、氧化苦参碱、苦参碱、异苦参碱或其可药用盐(包括盐酸盐、硫酸盐、乙酸盐、磷酸 盐、富马酸盐以及各种氨基酸盐)。甘草酸或其衍生物包括甘草酸、甘草甜素、异甘草酸、异 甘草酸盐、甘草酸盐等，甘草酸盐包括甘草甜素可用药盐、甘草酸单铵、甘草酸二铵、甘草酸 苷、甘草酸钠盐、甘草酸钾盐及甘草酸钙盐等。还包括甘草酸苦参碱盐及甘草酸苦参素盐。
[0014] 可以将所述药物组合物按所述质量配比并加入相应辅料，制成适