一种含有果糖二磷酸钠的用于治疗循环系统疾病的新药物组合物针剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种含有果糖二磷酸钠化合物的药物组合物 针剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 果糖二磷酸（fructose-l，6_diphosphate，FDP)是存在于人体内的细胞代谢 物，能调节葡萄糖代谢中多种酶系的活性，改善细胞缺氧、缺血的状态，有利于受损肝细胞 的恢复。当循环血液中磷酸盐浓度低于正常浓度，则会引起的磷代谢紊乱，通常表现出溶 血、倦怠、软弱及惊厥等症状，称之为低磷酸盐血症（hypophosphatemia，又称低磷血症）。 引起低磷血症的原因有多种，长期输液（葡萄糖）因葡萄糖可增加细胞对磷酸盐的摄 取，可导致低磷血症；长期服用氢氧化铝、氢氧化镁等结合剂会抑制磷酸盐的肠腔吸收，从 而引起低磷血症。另外糖酵解及碱中毒、酗酒以及抗维生素D佝偻病（家族性低磷血症） 均会引起低磷血症。临床上果糖二磷酸盐常用于心肌缺血、心绞痛、脑梗塞的辅助治疗，以 及用于低磷血症的治疗。
[0003] 硝酸异山梨酯是目前应用较广的一种血管扩张药，低剂量时它可以扩张静脉容量 血管，较大剂量时它可以扩张冠脉血管和阻力血管，减轻心脏的前负荷、后负荷和改善冠脉 循环。因此常通过舌下给药来缓解心绞痛和通过口服给药来预防心绞痛。
[0004] 果糖二磷酸钠注射剂在静脉输注中存在的普遍问题是产生疼痛感，究其原因主要 可能是果糖二磷酸钠属于酸性液体，其会引起血管平滑肌痉挛，导致局部或穿刺肢体疼痛 不适；果糖二磷酸钠含5个氢根，由于致痛物质氢离子的释放，氢离子作用于神经末梢产 生致痛的传入冲动，因此疼痛发生率极高；果糖二磷酸钠是一种高渗糖，它能使组织细胞 脱水，细胞间液增多，组织水肿，压迫刺激末梢神经，产生疼痛；另外液体中的微粒也是导 致输液疼痛的一个重要因素。到目前为止，还没有有效解决果糖二磷酸钠输液疼痛的问 题。本发明加入亚硫酸氢钠和硝酸异山梨酯可以缓解上述疼痛。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供一种稳定性好且能缓解果糖二磷酸钠输液疼痛问题的含 有果糖二磷酸钠化合物的药物组合物。
[0006] 为实现上述目的，本发明提供的含有果糖二磷酸钠化合物的药物组合物，其包括 果糖二磷酸钠、硝酸异山梨酯、亚硫酸氢钠和注射用水。具体地，本发明提供的药物组合物 其包括以下重量份的组分： 果糖二磷酸钠10g~100g亚硫酸氢钠 0.lg~1. 0g 硝酸异山梨酯o.oig~〇.〇5g注射用水100ml~1000ml 亚硫酸氢钠是碳酸钠饱和溶液后通入二氧化硫后结晶干燥得到的产物，具有还原性， 易溶于水。在本发明注射剂中具有抗氧作用，增加果糖二磷酸钠的稳定性。本发明人在众 多的稳定剂中进行筛选发现，亚硫酸氢钠在此发挥的稳定作用显著优于其他稳定剂。
[0007] 硝酸异山梨酯为二硝酸异山梨酯的主要生物活性代谢物，与其他有机硝酸酯一 样，主要药理作用是松弛血管平滑肌。硝酸异山梨酯总的效应是使心肌耗氧量减少，供氧量 增多，心纟父痛得以缓解。
[0008] 本发明还提供一种制备上述药物组合物的方法，其包括如下步骤：用注射用水依 次将果糖二磷酸钠、亚硫酸氢钠、硝酸异山梨酯搅拌溶解，加入活性炭脱色，然后过滤除炭， 再经过滤除菌。上述活性炭脱色的方法是，加入溶液重量〇. 1~〇. 12%的活性炭，32°C 以下搅拌16~28分钟，然后过滤除炭。上述过滤除菌是依次采用0.45μπι和0.22μπι 的微孔滤I吴精滤。
[0009] 该本发明药物组合物处方简单，不仅稳定性高，而且缓解了注射疼痛感，果糖二磷 酸钠的应用和推广。本发明制备方法中避免了采用高温灭菌，可以减少有关杂质的生成，提 高了安全性。
[0010]
【具体实施方式】以下实施例用于进一步说明本发明，但不应理解为对本发明的限 制。在不背离本发明精神和实质的前提下，对本发明所作的修饰或者替换，均属于本发明 的范畴。如无特别指出，本发明实施例所用的原料均为市购。 实施例1 果糖二磷酸钠药物组合物（注射液） 配方1 :果糖二磷酸钠30g、亚硫酸氢钠0. 5g、硝酸异山梨酯0. 025g、注射用水 500ml〇
[0011] 配方2 :果糖二磷酸钠10g、亚硫酸氢钠0.lg、硝酸异山梨酯0.Olg、注射用水 100ml〇
[0012] 配方3 :果糖二磷酸钠50g、亚硫酸氢钠lg、硝酸异山梨酯0. 05g、注射用水 1000ml〇
[0013] 配方4 :果糖二磷酸钠20g、亚硫酸氢钠0. 8g、硝酸异山梨酯0. 02g、注射用水 200ml〇
[0014] 配方5 :果糖二磷酸钠35g、亚硫酸氢钠0. 5g、注射用水600ml。
[0015] 制备方法如下： 用注射用水依次将果糖二磷酸钠、亚硫酸氢钠、硝酸异山梨酯搅拌溶解，加入溶液重量 0.33%的活性炭，32°C以下搅拌18分钟，然后过滤除炭，依次采用0.45μπι和0.22μπι 的微孔滤膜精滤除菌，无菌灌装，检测。 实施例2血管刺激性实验样品：实验组1~5为实施例1配方1~5各配置 的果糖二磷酸钠注射液，阴性对照组为〇. 9%的氯化钠注射液。
[0016] 试验方法：日本大耳白兔，体重2-2. 5kg，实验前于动物房饲养一周，以适应环 境。使用家兔5只，于家兔右耳静脉注射实验组5mL/kg，左耳静脉注射给予相同注射量的 阴性对照。用6号头皮针于耳缘静脉注射给药，针尖穿刺血管的方向为由远心端至近心 端，给药速度为2-3mL/分钟。每天给药一次，连续给药7天。于每天给药前以及最后一次 给药后48h对动物和注射部位进行肉眼观察，于给药完成后48小时行病理组织学检查。
[0017] 结果：于各组每次给药前以及末次给药后48h，肉眼观察显示，实验侧（右侧） 仅见血管轻度扩张，无明显充血、淤血，纹路清晰，周围组织无水肿，与生理盐水侧（左侧 )比较无差别。病理组织学检查结果，实验侧与生理盐水侧各组均显示血管无充血，血管内 皮完整，无炎性细胞浸润，血管周围组织无明显病变。
[0018] 临床试验研究对象：共87例，男52例，女35例；年龄平均年龄59岁；低 磷血症患者41例，冠状动脉粥样硬化性心绞痛31例，慢性阻塞性肺病和肺源性心脏病 15例。在输注FDP前均无与用药有关的特异性疼痛。
[0019] 方法：平均分为两组，两者在性别、年龄以及病情上无显著差异。所有患者均按 医嘱静脉滴注注FDP注射液100ml，20分钟内滴注完毕。一组为本发明实施例1配方 2的果糖二磷酸钠注射液（试验组），另一组果糖二磷酸钠注射液中不含硝酸异山梨酯（ 对照组）。注射时观察穿刺局部及沿静脉走向皮肤情况，并询问患者疼痛情况并记录。将 疼痛分为三级，1级：穿刺部位疼痛；2级：疼痛沿静脉走向放射；3级：疼痛影响患者 肢体活动及情绪变化，出现烦躁、心率加快，或患者因疼痛拒绝继续用药。
[0020] 结果：两组静脉滴注的疼痛情况如表1所示。
[0021] 表1两组静脉滴注的疼痛检查结果 表1
由以上结果可以看出，采用本发明新组方果糖二磷酸钠注射液可以缓解静脉滴注引起 的疼痛感，有利于果糖二磷酸钠注射液的推广应用。
[0022] 实施例3 稳定性试验 实施例1配置1~5所得的样品与对照1(实施例1配置2中未添加硝酸异山 梨酯）的样品，按照国家药品标准WSl-(X-063)-2001Z的要求进行外观、澄明度、有关物 质（游离磷酸盐）及含量等指标的检测及长期稳定性试验。
[0023] 取实验例1配置1~5的样品，在温度40°C土 2°C，相对湿度75%土 5%条 件下放置6个月，进行加速试验，测定其中的有效成分含量，结果见表2。表2加速试验 结果
通过六个月的恒温加速观察，实施例1配制1~5各果糖二磷酸钠注射液的有关 物质及含量均合格，其他各项检查均符合规定。表明本发明果糖二磷酸钠注射液具有良好 的稳定性。 取实验例1配置1~5的样品，于阴凉干燥处留存两年，结果如表3所示。表3 长期稳定性结果 通过长期留存试验的结果可以看出，本发明果糖二磷酸钠注射液在2年效期内可保 持质Μ稳定。
【主权项】
1. 一种含有果糖二磷酸钠化合物的药物组合物，其包括果糖二磷酸钠、硝酸异山梨酯、 亚硫酸氢钠和注射用水。2. 根据权利要求1所述的含有果糖二磷酸钠的药物组合物，其包括以下重量份的组 分： 果糖二磷酸钠10g~100g 亚硫酸氢钠0.lg~1.0g 硝酸异山梨酯o.oig~〇.〇5g 注射用水 100ml~1000ml。3. -种制备权利要求1~2任一项所述药物组合物的制备方法，其包括如下步骤： 用注射用水依次将果糖二磷酸钠、硝酸异山梨酯、亚硫酸氢钠搅拌溶解，加入活性炭脱色， 然后过滤除炭，再经过滤除菌。4. 根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述活性炭脱色的方法是，加入溶液重 量0.1~0.12%的活性炭，32°C以下搅拌16~28分钟，然后过滤除炭。5. 根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述过滤除菌是依次采用0.45μπι和 0.22μm的微孔滤膜精滤。
【专利摘要】本发明提供了一种含果糖二磷酸钠等三种药新组合物制备的针剂，包括果糖二磷酸钠、硝酸异山梨酯、亚硫酸氢钠。其由有效量的如下组成：10g-50g：0.01g-0.05g：0.1g-01.0g：100-1000ml；本发明还提供制备步骤和方法。该组合药物用于休克、冠心病心绞痛急性心梗及心肌缺血、心力衰竭、周围病变。加入硝酸异山梨酯的作用是使心肌耗氧量减少，增加供氧，缓心绞痛解。协同、扩大了果糖二磷酸钠在临床上治疗的应用，使该药更安全、更稳定，降低对人体的刺激性疼痛，使治疗循环系统相关疾病的疗效得以提高。其制备方法包括步骤：用注射用水依次将果糖二磷酸钠、亚硫酸氢钠、硝酸异山梨酯搅拌溶解，加入活性炭脱色，过滤除炭，再经过滤除菌、灌装、灭菌。
【IPC分类】A61K9/08, A61K31/7024, A61P9/10, A61P3/12, A61K47/02, A61K47/16
【公开号】CN105311040
【申请号】CN201510751827
【发明人】邓学峰
【申请人】邓学峰
【公开日】2016年2月10日
【申请日】2015年11月9日