用于治疗变应性、炎性和感染性疾病的嘌呤衍生物的制作方法
【专利摘要】一种用于治疗变应性、炎性和感染性疾病的嘌呤衍生物。用于改善模拟移动床中对二甲苯的分离方法和装置。用于在SMB装置中的模拟移动床单一吸附步骤中从芳香族供料F中分离纯度至少等于99.5wt%的对二甲苯的方法,该装置包括在解吸剂D的供给和提取物E的抽出之间的区域1;在提取物E的抽出和供料F的供给之间的区域2;在供料的供给和萃余液R的抽出之间的区域3;在萃余液R的抽出和解吸剂D的供给之间的区域4,其中该方法是依照区域配置(a,b,c,d)进行的,a,b,c,d分别表示其中使用的区域1,2,3,4中的吸附床的数量;或者依照配置(2,5,3,2)操作的12个吸附床的SMB,或者依照配置(3,6,4,2)操作的15个吸附床的SMB,或者依照配置(4,7,6,2)操作的19个吸附床的SMB,其中在最后一种情况中解吸剂是对二乙苯。
【专利说明】用于治疗变应性、炎性和感染性疾病的嘌呤衍生物
[0001] 本申请是国际申请号为PCT/EP2009/060265、国际申请日为2009年8月7日、发明 名称为"用于治疗变应性、炎性和感染性疾病的嘌呤衍生物"的发明专利申请的分案申请， 原申请进入中国国家阶段获得的国家申请号为200980141103. 7。
【技术领域】
[0002] 本发明涉及化合物、它们的制备方法、含有它们的组合物，涉及它们在治疗各种障 碍，尤其是变应性疾病和其它炎性病症例如变应性鼻炎和哮喘、感染性疾病、癌症方面的用 途，和作为疫苗辅药的用途。
【背景技术】
[0003] 脊椎动物常常受到微生物侵入的威胁，并已经进化出免疫防御机制以除去传染性 病原体。在哺乳动物中，这种免疫系统包括两种支系：先天免疫性和后天免疫性。宿主防御 的第一道防线是先天免疫系统，它由巨噬细胞和树突细胞介导。后天免疫性涉及在感染的 后期消灭病原体并且还能够产生免疫记忆。由于带抗原-特异性受体的淋巴细胞的大量的 所有组成成分已经经受过基因重排，后天免疫性具有高度的专一性。
[0004] 起初认为先天免疫响应是非特异性的，但现在已知能够在本身和多种病原 体之间进行分辨。先天免疫系统通过有限数量的具有许多重要特性的生殖系编码的 (germline-encoded)模式识别受体（PRRs)识别微生物。
[0005] Toll样受体（TLRs)是描述于人的拥有十种模式识别受体的家族。TLRs被先天免 疫细胞显著表达，其中它们的作用是为感染征兆监测环境，并且在一旦活化，就调动针对消 灭侵入病原体的防御机制。由TLRs触发的早期的先天免疫-响应限止了感染的蔓延，同时 它们介导的前炎性细胞因子和趋化因子导致存在抗原的细胞、B细胞和T细胞的补充和活 化。TLRs可调节适合的免疫响应的性质，以通过树突细胞活化和细胞因子释放提供适当的 保护（Akira S.等，Nat. Immunol.，2001:2,675-680)。从不同TLR激动剂所见到的响应概 况取决于活化细胞的类型。
[0006] TLR7是TLRs(TLRs3、7、8和9)亚组的成员，局限于已经专门检测非己核酸的细胞 的内涵体隔室。TLR7在通过识别ssRNA抗病毒防御方面起关键作用（Diebold S. S.等， Science，2004:303，1529-1531;和 Lund J.M.等，PNAS，2004:101，5598-5603)。TLR7 在 人身上具有有限的表达分布，并主要通过B细胞和浆细胞样树突细胞（pDC)表达，而较低 程度地通过单核细胞表达。浆细胞样DCs是淋巴衍生的树突细胞的唯一群体（0. 2-0. 8% 的外周血单核细胞（PBMCs))，它是响应病毒感染而分泌高水平干扰素 -a (IFNci)和干扰 素 -β (IFNP)的最初的 I 型干扰素生成细胞（Liu Y-J，Annu.Rev. Immunol.，2005 :23， 275-306)。
[0007] 变应性疾病与对变应原的Th2_偏移的免疫响应相关。Th2响应与升高的IgE水平 相关，凭借其对肥大细胞的影响，它增加对变应原的超敏性，导致，例如，在变应性鼻炎中所 见到症状。在健康的个体中，随着混合的Th2/Thl和调节的T细胞响应，对变应原的免疫响 应更加平衡。已经表明TLR7配体在体外减少Th2细胞因子并促进Thl细胞因子释放，并在 过敏性肺模型中体内改善Th2-型炎性响应（Fili L.等，J. All. Clin. Immunol.，2006 :118， 511-517 ;Moisan J.等，Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol.，2006 :290，L987-995 ;Tao 等，Chin. Med. J.，2006 :119,640-648)。因此，TLR7配体具有再平衡在过敏性个体中所见到 的免疫响应的潜力，并导致疾病减轻。
[0008] 在哺乳动物中产生有效的先天性免疫响应的关键是产生对介导多种作用的细胞 起作用的干扰素和其它细胞因子的介导的机制。这些作用可包括活化抗感染基因表达、活 化抗原在细胞中的提呈，以产生强烈的抗原特异性免疫并提高噬菌细胞的噬菌作用。
[0009] 干扰素最初被描述为能保护细胞免受病毒感染的物质（Isaacs&Lindemann，J.病 毒 Interference. Proc. R. Soc. Lon. Ser. B. Biol. Sci. 1957 :147, 258-267)。在人体中，I 型 干扰素是经染色体9上的基因编码的相关蛋白的家族，并对干扰素 a (IFNa)的至少13种 同种型和干扰素 β (IFNi3)的一种同种型编码。重组IFNa是第一种经核准的生物学治疗 齐[J，并已经成为病毒感染和癌症中的重要疗法。如同对细胞的直接抗病毒活性一样，还知道 干扰素是免疫响应的有效调节剂，对免疫系统的细胞起作用。
[0010] 作为丙型肝炎病毒（HCV)疾病的一线治疗，干扰素组合可极为有效地降低病毒载 量，并消除某些病人的病毒复制。然而，许多患者未能表现出持续的病毒响应，在这些患者 中，病毒载量不受控制。而且，注射干扰素疗法可能与许多不想要的副作用相关，它们表现 出对依从性的影响（Dudley T，等，Gut.，2006 :55 (9)，1362-3)。
[0011] 给予可刺激先天免疫响应的小分子化合物，包括活化I型干扰素和其它细胞因 子，可能会成为治疗或预防人疾病包括病毒感染的重要方案。这类免疫调节方案有可 能鉴别不仅能用于感染性疾病，而且能用于癌症（Krieg. Curr. Oncol. Rep.，2004 :6 (2)， 88-95)、变应性疾病（MoisanJ.等，Am. J.Physiol.Lung Cell Mol.Physiol. ,2006:290， L987-995)、其它炎性病症，例如，肠易激惹病（Rakoff-Nahoum S.，Cell.，2004,23，118(2): 229-41)和作为疫苗辅药（Persing 等.Trends Microbiol. 2002 :10 (lOSuppl)，S32-7)的 化合物。
[0012] 在动物模型中，咪喹莫德表现出局部（Adams S.等，J. Immunol.，2008,181 : 776-84;Johnston D.等，Vaccine，2006,24 :1958-65)或全身（Fransen F.等，Infect. Immun.，2007，75 :5939-46)性的辅助活性。也已经表明，瑞喹莫德和其它相关TLR7/8 激动剂表现出辅助活性（Ma R.等，Biochem.Biophys. Res. Commun.，2007, 361 :537-42 ; Wille-Reece U.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，2005，102 :15190-4 ;Wille-Reece U.等， US2006045885A1)。
[0013] 只是部分地了解产生介导I型干扰素的机理。导致在许多细胞类型中介导干扰素 的一种机理是通过RNA解旋酶RIG-I和MDA5识别双链病毒RNA。认为这种机理是基本机 理，干扰素通过该机理被细胞的仙台病毒感染所介导。
[0014] 介导干扰素的其它机理是通过TLR-依赖的信号传导事件介导的。在人体中，浆细 胞样树突细胞（pDCs)是专门的干扰素生成细胞，能响应，例如，病毒感染而产生大量的干 扰素。表明这些pDCs优先表达TLR7和TLR9,而刺激分别带有病毒RNA或DNA的这些受体 能介导干扰素 α的表达。
[0015] 已经描述TLR7和TLR9的寡核苷酸激动剂和TLR7的基于小分子嘌呤的激动剂， 它们可自动物和人的这些细胞类型中介导干扰素 α (Takeda K.等，Annu. Rev. Immunol.， 2003 :21,335-76)。TLR7激动剂包括咪唑喹啉化合物例如咪喹莫德和瑞喹莫德、羟基腺 嘌呤（oxoadenine)类似物，以及还有核苷类似物例如洛索立宾和7-硫杂-8-氧鸟苷 (7-thia-8_oxoguanosine)，长期以来，知道它们介导干扰素 α。国际专利申请公布号 W02008/114008 (AstraZeneca AB/Dainippon Sumitomo Pharma Co. Ltd.)公开作为 TLR7 调 节剂的9-取代的-8-羟基腺嘌呤化合物。
[0016] 仍不清楚，小分子嘌呤类化合物如何能介导I型干扰素和其它细胞因子，因为仍 未鉴别这些已知的诱导剂的分子靶标。然而，已经开发出特征为人干扰素 IFNa的小分子 诱导剂（不管机理）的试验方案，其是基于用化合物刺激最初的人供体细胞，并公开于本 文。
【发明内容】
[0017] 已经表明，本发明的某些化合物是人干扰素的诱导剂，并具有相对于已知人干扰 素诱导剂的改良的性质，例如增强的效能，且可表现出对TNFa比对IFNa的提高的选择 性。例如，本发明的某些化合物表明，对IFN a介导的选择性超过对TNF a介导的1〇〇〇倍。 诱导人干扰素的化合物可用于治疗各种障碍，例如治疗变应性疾病和其它炎性病症例如变 应性鼻炎和哮喘，治疗感染性疾病和癌症，而且还可用作疫苗辅药。
[0018] 本发明的某些化合物是有效的免疫调节剂，并因此，应对它们的使用予以关注。
[0019] 一方面，本发明提供式（I)化合物及其盐：
[0020]
[0021] 其中；
【权利要求】
1. 一种式（I)化合物或其盐： 其中：
R1是CV6烧基氣基、Ci_6烧氧基或C3_ 7环烧氧基； m是3-6的整数； η是0-4的整数； 前提是，当m是3和η是1时，那么R1并非正丁氧基。
2. 根据权利要求1的化合物或其盐，其中R1是正丁氧基。
3. 根据权利要求1的化合物或其盐，其中R1是（1S)-1-甲基丁氧基。
4. 根据权利要求1-3的任一项的化合物或其盐，其中m是4-6的整数。
5. 根据权利要求1-4的任一项的化合物或其盐，其中η是2-4的整数。
6. 选自下列的化合物或其盐： 6_氨基-2- ( 丁氧基）-9- [6- (1-吡咯烷基）己基]-7,9-二氢-8Η-嘌呤-8-酮； 6-氛基-2_( 丁氧基）-9_[6_(六氧-1Η-氣杂 _1-基）己基]-7,9_二氧-8H-噪 呤-8-酮； 6_氨基-2_{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[4-(1_哌啶基）丁基]-7,9-二氢-8H-嘌 呤-8-酮； 6_氨基-9- [4-(六氢-1H-氮杂草-1-基）丁基]-2- {[ (IS) -1-甲基丁基]氧基} -7， 9-二氢-8H-嘌呤-8-酮； 6_氨基-2_{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1_哌啶基）戊基]-7,9-二氢-8H-嘌 呤-8-酮，和； 6_氨基_9-[5-(六氢-1H-氮杂 -1-基）戊基]-2_{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-7， 9-二氢-8H-嘌呤-8-酮； 和它们的盐。
7. 根据前述权利要求中任一项的化合物，所述化合物呈药学上可接受的盐的形式。
8. -种化合物，其为6-氨基-2_{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1_哌啶基）戊 基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮或其盐。
9. 一种化合物，其为6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-哌啶基）戊 基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮或其药学上可接受的盐。
10. 根据权利要求1-6的任一项的化合物，其呈游离碱的形式。
【文档编号】A61P37/08GK104098568SQ201410287455
【公开日】2014年10月15日 申请日期:2009年8月7日 优先权日:2008年8月11日
【发明者】K.比加迪克, D.M.克, X.Q.卢埃尔, C.J.米切尔, S.A.史密斯, N.特里维迪 申请人:葛兰素史密丝克莱恩有限责任公司