专利名称：用于治疗变应性、炎性和感染性疾病的嘌呤衍生物的制作方法
用于治疗变应性、炎性和感染性疾病的嘌呤衍生物
背景技术：
本发明涉及化合物、它们的制备方法、含有它们的组合物，涉及它们在治疗各种障碍，尤其是变应性疾病和其它炎性病症例如变应性鼻炎和哮喘、感染性疾病、癌症方面的用途，和作为疫苗辅药的用途。脊椎动物常常受到微生物侵入的威胁，并已经进化出免疫防御机制以除去传染性病原体。在哺乳动物中，这种免疫系统包括两种支系先天免疫性和后天免疫性。宿主防御的第一道防线是先天免疫系统，它由巨噬细胞和树突细胞介导。后天免疫性涉及在感染的后期消灭病原体并且还能够产生免疫记忆。由于带抗原-特异性受体的淋巴细胞的大量的所有组成成分已经经受过基因重排，后天免疫性具有高度的专一性。起初认为先天免疫响应是非特异性的，但现在已知能够在本身和多种病原体之间进行分辨。先天免疫系统通过有限数量的具有许多重要特性的生殖系编码的 (germline-encoded)模式识别受体(PRRs)识别微生物。Toll样受体(TLRs)是描述于人的拥有十种模式识别受体的家族。TLRs被先天免疫细胞显著表达，其中它们的作用是为感染征兆监测环境，并且在一旦活化，就调动针对消灭侵入病原体的防御机制。由TLRs触发的早期的先天免疫-响应限止了感染的蔓延，同时它们介导的前炎性细胞因子和趋化因子导致存在抗原的细胞、B细胞和T细胞的补充和活化。TLRs可调节适合的免疫响应的性质，以通过树突细胞活化和细胞因子释放提供适当的保护(Akira S.等，Nat. Immunol.，2001 :2，675-680)。从不同TLR激动剂所见到的响应概况取决于活化细胞的类型。TLR7是TLRs (TLRs 3、7、8和9)亚组的成员，局限于已经专门检测非己核酸的细胞的内涵体隔室。TLR7在通过识别ssRNA抗病毒防御方面起关键作用(Diebold S. S.等， Science，2004 :303，1529-1531 ；和 Lund J. M.等，PNAS，2004 :101，5598-5603)。TLR7 在人身上具有有限的表达分布，并主要通过B细胞和浆细胞样树突细胞(pDC)表达，而较低程度地通过单核细胞表达。浆细胞样DCs是淋巴衍生的树突细胞的唯一群体(0.2-0.8% 的外周血单核细胞(PBMCs))，它是响应病毒感染而分泌高水平干扰素-a (IFNa)和干扰素-β (IFN^)的最初的 I 型干扰素生成细胞(Liu Y-J, Annu. Rev. Immunol.，2005 :23， 275-306)。变应性疾病与对变应原的Th2_偏移的免疫响应相关。Th2响应与升高的IgE水平相关，凭借其对肥大细胞的影响，它增加对变应原的超敏性，导致，例如，在变应性鼻炎中所见到症状。在健康的个体中，随着混合的Th2/Thl和调节的T细胞响应，对变应原的免疫响应更加平衡。已经表明TLR7配体在体外减少Th2细胞因子并促进Thl细胞因子释放，并在过敏性肺模型中体内改善Th2-型炎性响应(Fili L.等，J. All. Clin. Immunol.，2006 :118, 511-517 ；Moisan J.等，Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol.，2006 :290，L987-995 ；Tao 等，Chin. Med. J.，2006 :119，640-648)。因此，TLR7配体具有再平衡在过敏性个体中所见到的免疫响应的潜力，并导致疾病减轻。在哺乳动物中产生有效的先天性免疫响应的关键是产生对介导多种作用的细胞起作用的干扰素和其它细胞因子的介导的机制。这些作用可包括活化抗感染基因表达、活化抗原在细胞中的提呈，以产生强烈的抗原特异性免疫并提高噬菌细胞的噬菌作用。干扰素最初被描述为能保护细胞免受病毒感染的物质(Isaacs&Lindemarm，J.病毒 Interference. Proc. R. Soc. Lon. Ser. B. Biol. Sci. 1957 147，258-267)。在人体中，I 型干扰素是经染色体9上的基因编码的相关蛋白的家族，并对干扰素α (IFNa)的至少13种同种型和干扰素β (IFNi3)的一种同种型编码。重组IFNa是第一种经核准的生物学治疗剂，并已经成为病毒感染和癌症中的重要疗法。如同对细胞的直接抗病毒活性一样，还知道干扰素是免疫响应的有效调节剂，对免疫系统的细胞起作用。作为丙型肝炎病毒(HCV)疾病的一线治疗，干扰素组合可极为有效地降低病毒载量，并消除某些病人的病毒复制。然而，许多患者未能表现出持续的病毒响应，在这些患者中，病毒载量不受控制。而且，注射干扰素疗法可能与许多不想要的副作用相关，它们表现出对依从性的影响(Dudley T，等，Gut.，2006 :55(9)，1362-3)。给予可刺激先天免疫响应的小分子化合物，包括活化I型干扰素和其它细胞因子，可能会成为治疗或预防人疾病包括病毒感染的重要方案。这类免疫调节方案有可能鉴别不仅能用于感染性疾病，而且能用于癌症(Krieg. Curr. Oncol. Rep.，2004 6(2), 88-95)、变应性疾病(Moisan J.等，Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. ,2006 :290, L987-995)、其它炎性病症，例如，肠易激惹病(Rakoff-Nahoum S. ,Cell. ,2004,23,118(2) 229-41)和作为疫苗辅药(Persing 等，Trends Microbiol. 2002 :10(10 Suppl)，S32-7)的化合物。在动物模型中，咪喹莫德表现出局部(Adams S.等，J. Immunol.，2008，181 776-84 Johnston D.等，Vaccine，2006，24 1958-65)或全身(Fransen F.等，Infect. Immun. ,2007,75 5939-46)性的辅助活性。也已经表明，瑞喹莫德和其它相关TLR7/8 激动剂表现出辅助活性(Ma R.等，Biochem. Biophys. Res. Commun. ,2007,361 :537-42 ； Wille-Reece U.等，Proc. Natl. Acad. ki. USA，2005，102 15190-4 ;Wille_Reece U.等， US2006045885 Al)。只是部分地了解产生介导I型干扰素的机理。导致在许多细胞类型中介导干扰素的一种机理是通过RNA解旋酶RIG-I和MDA5识别双链病毒RNA。认为这种机理是基本机理，干扰素通过该机理被细胞的仙台病毒感染所介导。介导干扰素的其它机理是通过TLR-依赖的信号传导事件介导的。在人体中，浆细胞样树突细胞(PDCs)是专门的干扰素生成细胞，能响应，例如，病毒感染而产生大量的干扰素。表明这些PDCs优先表达TLR7和TLR9，而刺激分别带有病毒RNA或DNA的这些受体能介导干扰素α的表达。已经描述TLR7和TLR9的寡核苷酸激动剂和TLR7的基于小分子嘌呤的激动剂， 它们可自动物和人的这些细胞类型中介导干扰素α (Takeda K.等，Annu. Rev. Immunol.， 2003 =21,335-76)。TLR7激动剂包括咪唑喹啉化合物例如咪喹莫德和瑞喹莫德、羟基腺嘌呤(oxoadenine)类似物，以及还有核苷类似物例如洛索立宾和7_硫杂_8_氧鸟苷 (7-thia-8-OXOguanOSine)，长期以来，知道它们介导干扰素α。国际专利申请公布号WO 2008/114008 (AstraZeneca AB/Dainippon Sumitomo Pharma Co. Ltd.)公开作为 TLR7 调节剂的9-取代的-8-羟基腺嘌呤化合物。
仍不清楚，小分子嘌呤类化合物如何能介导I型干扰素和其它细胞因子，因为仍未鉴别这些已知的诱导剂的分子靶标。然而，已经开发出特征为人干扰素IFNa的小分子诱导剂(不管机理)的试验方案，其是基于用化合物刺激最初的人供体细胞，并公开于本文。发明简述已经表明，本发明的某些化合物是人干扰素的诱导剂，并具有相对于已知人干扰素诱导剂的改良的性质，例如增强的效能，且可表现出对TNFa比对IFNa的提高的选择性。例如，本发明的某些化合物表明，对IFN α介导的选择性超过对TNF α介导的1000倍。 诱导人干扰素的化合物可用于治疗各种障碍，例如治疗变应性疾病和其它炎性病症例如变应性鼻炎和哮喘，治疗感染性疾病和癌症，而且还可用作疫苗辅药。本发明的某些化合物是有效的免疫调节剂，并因此，应对它们的使用予以关注。发明概述一方面，本发明提供式(I)化合物及其盐其中；R1是C^6烷基氨基、C1^6烷氧基或C3_7环烷氧基；m是3-6的整数；η是0-4的整数；前提是，当m是3和η是1时，那么R1并非正丁氧基。在又一个实施方案中，R1是CV6烷基氨基或CV6烷氧基。在又一个实施方案中，R1是正丁氧基。在又一个实施方案中，R1是正丁基氨基。在又一个实施方案中，R1是(IS)-I-甲基丁氧基。在又一个实施方案中，R1是(IS)-I-甲基丙氧基。在又一个实施方案中，R1是(IS)-I-甲基戊氧基。在又一个实施方案中，R1是1-甲基乙氧基。在又一个实施方案中，R1是环丁氧基。在又一个实施方案中，R1是环戊氧基。在又一个实施方案中，R1是环己氧基。在又一个实施方案中，R1是(IR)-I-甲基丁基氨基。在又一个实施方案中，R1是(IS)-I-甲基丁基氨基。
在又一个实施方案中，m是3。在又一个实施方案中，m是4。在又一个实施方案中，m是5。在又一个实施方案中，m是4-6的整数。在又一个实施方案中，m是6。在又一个实施方案中，η是0。在又一个实施方案中，η是1。在又一个实施方案中，η是2。在又一个实施方案中，η是3。在又一个实施方案中，η是4。在又一个实施方案中，η是2-4的整数。另一方面，本发明提供为式(IA)化合物的式(I)化合物的亚组及其盐其中；Ria是Cp6烷基氨基或CV6烷氧基；mA是3-6的整数；nA是0-4的整数。在又一个实施方案中，Ria是正丁氧基。在又一个实施方案中，Ria是正丁基氨基。在又一个实施方案中，Ria是(IS)-I-甲基丁氧基。在又一个实施方案中，Ria是(IS)-I-甲基丙氧基。在又一个实施方案中，Ria是(IS)-I-甲基戊氧基。在又一个实施方案中，Ria是1-甲基乙氧基。在又一个实施方案中，Ria是(IR)-I-甲基丁基氨基。在又一个实施方案中，Ria是(IS)-I-甲基丁基氨基。在又一个实施方案中，mA是4。在又一个实施方案中，mA是5。在又一个实施方案中，mA是6。在又一个实施方案中，nA是0。在又一个实施方案中，nA是1。在又一个实施方案中，nA是2。
权利要求
1. 一种式(I)化合物或其盐
2.根据权利要求1的化合物或其盐，其中R1是正丁氧基。
3.根据权利要求1的化合物或其盐，其中R1是(1 -1-甲基丁氧基。
4.根据权利要求1-3的任一项的化合物或其盐，其中m是4-6的整数。
5.根据权利要求1-4的任一项的化合物或其盐，其中η是2-4的整数。
6.选自下列的化合物或其盐6-氨基-2-( 丁氧基)-9-[6-(1-吡咯烷基)己基]-7，9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮； 6-氨基-2-( 丁氧基)-9- -(六氢-IH-氮杂草-1-基)己基]-7，9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮；6-氨基-2-{[ (IS)-I-甲基丁基]氧基}-944-(1-哌啶基)丁基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；6-氨基-9- [4-(六氢-IH-氮杂草-1-基)丁基]-2- {[ (IS)-1-甲基丁基]氧基} _7， 9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮；6-氨基-2-{[ (IS)-I-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-哌啶基)戊基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮，和；6-氨基-9- [5-(六氢-IH-氮杂草-1-基)戊基]-2- {[ (IS)-1-甲基丁基]氧基} _7， 9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮； 和它们的盐。
7.根据前述权利要求中任一项的化合物，所述化合物呈药学上可接受的盐的形式。
8.一种化合物，其为6-氨基-2_{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(l-哌啶基)戊基]-7，9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮或其盐。
9.一种化合物，其为6-氨基-2_{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(l-哌啶基)戊基]-7，9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮或其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求1-6的任一项的化合物，其呈游离碱的形式。
11.一种化合物，其为呈游离碱的6-氨基-2_{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1_哌啶基)戊基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮。
12.权利要求1-9的任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。
13.权利要求10-11的任一项所定义的化合物，其用于治疗。
14.权利要求1-9的任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗变应性疾病和其它炎性病症、感染性疾病和癌症。
15.权利要求10-11的任一项所定义的化合物，其用于治疗变应性疾病和其它炎性病症、感染性疾病和癌症。
16.权利要求1-9的任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗变应性鼻炎。
17.权利要求10-11的任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗变应性鼻炎。
18.权利要求1-9的任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗哮喘。
19.权利要求10-11的任一项所定义的化合物，其用于治疗哮喘。
20.一种治疗变应性疾病和其它炎性病症的方法，该方法包括给予有需要的病人治疗有效量的如权利要求1-9的任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐。
21.一种治疗变应性疾病和其它炎性病症的方法，该方法包括给予有需要的病人治疗有效量的如权利要求10-11的任一项所定义的化合物。
22.—种治疗变应性鼻炎的方法，该方法包括给予有需要的病人治疗有效量的如权利要求1-9的任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐。
23.一种治疗变应性鼻炎的方法，该方法包括给予有需要的病人治疗有效量的如权利要求10-11的任一项所定义的化合物。
24.一种治疗哮喘的方法，该方法包括给予有需要的病人治疗有效量的如权利要求 1-9的任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐。
25.一种治疗哮喘的方法，该方法包括给予有需要的病人治疗有效量的如权利要求 10-11的任一项所定义的化合物。
26.一种药用组合物，其包含如权利要求1-9的任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体。
27.一种药用组合物，其包含如权利要求10-11的任一项所定义的化合物和一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体。
28.一种治疗或预防疾病的方法，其包括给予患有或易患疾病的病人包含抗原或抗原组合物和如权利要求1-9的任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐的疫苗组合物。
29.一种治疗或预防疾病的方法，其包括给予患有或易患疾病的病人包含抗原或抗原组合物和如权利要求10-11的任一项所定义的化合物的疫苗组合物。
全文摘要
一种式(I)化合物，其中R1是C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基或C3-7环烷氧基；m是3-6的整数；n是0-4的整数；及其盐是人干扰素的诱导剂。诱导人干扰素的化合物可用于治疗各种障碍，例如治疗变应性疾病和其它炎性病症，例如变应性鼻炎和哮喘，治疗感染性疾病和癌症，且还可用作疫苗辅药。
文档编号A61P35/00GK102177159SQ200980141103
公开日2011年9月7日 申请日期2009年8月7日 优先权日2008年8月11日
发明者C·J·米切尔, D·M·克, K·比加迪克, N·特里维迪, S·A·史密斯, X·Q·卢埃尔 申请人:葛兰素史密丝克莱恩有限责任公司