治疗变应性鼻炎及相关疾病的精制望春花油软胶囊的制备的制作方法

专利名称：治疗变应性鼻炎及相关疾病的精制望春花油软胶囊的制备的制作方法
技术领域：
本发明涉及治疗变应性鼻炎及其相关疾病的精制望春花油软胶囊的制备方法。
背景技术：
变应性鼻炎(Allergicrhinetis，AR)，是一种由易感个体吸入外界变应原发生的以I型超敏反应为主的非感染性炎症，为鼻粘膜接触过敏原后，由IgE介导的炎症反应而引发的一系列鼻部过敏反应，变应性鼻炎是耳鼻咽喉科最常见疾病之一。据2009年统计， 我国AR实际患者应在5千万以上。随着工业发展和生活环境的改变，使得自然环境进一步恶化，导致AR的发病率近年来表现出持续增高，发病趋势为，城市发病率高于农村，大城市发病率高于小城镇，可以预见，随着我国城市化建设速度的加快，AR的发病率将居高不下， 且已成为亟待解决的我国乃至全球性的健康问题。关于AR及其相关疾病的治疗，目前尚未见可以根治的药物和方法，患者为了控制其症状而大量使用药物造成了重大的经济负担，如美国的调查显示AR患者的直接经济负担为50亿美元。在处方类药物的选用中，其中高达83%患者使用鼻用皮质类固醇激素，在加拿大这个数字更高达99%。而这类药物常可引起较多的副作用，如干燥感(34%)，药物流入咽喉部(33%)，嗜睡(33%)，头痛(25%)，糟糕的味道(22%)和烧灼感(18%)。治疗AR的药物还有减充血剂、肥大细胞稳定剂、抗胆碱药、抗组织胺药和白三烯受体拮抗剂等。口服减充血剂的不良反应有兴奋、鼻黏膜干燥、青光眼、疼痛、高血压(非选择性血管收缩型)、失眠、烦躁不安、震颤、尿潴留、心悸、心动过速和期外收缩等。肥大细胞稳定剂的不良反应主要表现为喷嚏、鼻内灼烧感等。抗胆碱药可以缓解鼻溢液，但不能改善鼻充血、喷嚏、鼻痒等症状，主要不良反应为鼻腔干燥和鼻出血。抗组胺药是治疗过敏性鼻炎的传统药物，也是临床应用最广泛的药物，能有效地改善组胺诱导的过敏性鼻炎症状如鼻漏、鼻痒、 喷嚏和相关的咽喉和眼部的症状，但对鼻充血无效。中医药治疗变应性鼻炎已经有2000多年的文献记载，其中辛夷是中医治疗变应性鼻炎的要药，中药辛夷的植物来源为木兰科植物望春花Magnolia biondii Pamp.，玉兰 M. denudate Desr.sprengeri Pamp.Μ. IilifloraDesrl ^I^M^^ft 植物的干燥花蕾。其中以望春花的质量最好，是辛夷的主流品种，其他两个品种仅在部分地区使用。望春花干燥花蕾中主要含挥发油、木脂素等成分，其中挥发油成分具有抗过敏、抗炎、抗组织胺和保护肥大细胞及鼻粘膜等作用，通过多靶点、不同作用机理协同对变应性鼻炎发生作用，因此临床上治疗变应性鼻炎效果明显。由于挥发油成分具有易挥发的特点， 因此，望春花药材在生产和储藏过程中容易损失，因此对其临床疗效影响很大，望春花挥发油中的化学组成多达上百个成分，这些成分中那些成分是治疗AR的有效成分，国内外文献中尚未见报道。

发明内容
本发明的目的在于提供用于治疗变应性鼻炎及其相关疾病的精制望春花油的提取和制剂的制备方法。本发明所述的精制望春花油选自木兰科植物望春花Magnolia biondii Pamp的干
燥花蕾。本发明所述的精制望春花油提取方法选自水蒸气蒸馏法或超临界二氧化碳萃取法，所述水蒸气蒸馏法包括以下步骤1)望春花药材或其粗粉，置挥发油提取设备中，2)加入药材重量5 15倍量的水，浸泡0 M小时，3)加热蒸溜1 M小时，4)收集挥发油馏分，得望春花总挥发油。幻将望春花总挥发油置精馏塔中或分子蒸馏设备中，进行精馏， 得馏分，根据馏分的组成和含量进行合并，得精制望春花油。进一步，1)步望春花药材或其粗粉，优选粗粉。进一步，幻步所述水的用量为望春花药材量的5-15倍，优选为8-12倍，更优为 10 12倍，最优为12倍。进一步，2)步所述浸泡时间为0 M小时，优选4 16小时，更优为6 12小时，最优为8小时。进一步。3)步所述蒸馏时间为1 M小时，优选4 16小时，更优为6 12小时，最优为9小时。进一步，可在幻步蒸馏过程中充入保护气体，所述的保护气体选自氮气、氦气的任一种或其组合，优选为氮气。进一步，可在4)步所述的望春花总挥发油中加入干燥剂用于脱去总挥发油中微量水分，所述的干燥剂选自硅胶、氧化钙、氯化钙、无水硫酸钙的任一种或其组合，优选无水硫酸钙。进一步，5)步所述的精馏塔精馏真空度为50I^-101KPa，精馏塔底部的温度为 40-3000C，塔顶温度为40-250°C。优选真空度5Kpa-101Kpa，精馏塔底部温度100-300°C，塔顶温度80-250°C。更优选真空度50KPa-101Kpa，精馏塔底部温度150-300°C，塔顶部温度 120-250°C .进一步，可在幻精馏过程中充入保护气体，所述的保护气体选自氮气、氦气的任一种或其组合，优选为氮气。进一步，5)所述的分子蒸馏精馏真空度l_200Pa，温度20-150°C，旋转刮膜蒸馏转速50-500转/分钟，物料流量0. 2-5ml/min。优选真空度20-1001 ，温度40_12(TC，旋转刮膜蒸馏转速100-300转/分钟，物料流量0. 4-3ml/min。更优选真空度40_60Pa，温度 40-90°C，旋转刮膜蒸馏转速130-250转/分钟，物料流量1. 0-2. Oml/min。所述超临界二氧化碳萃取法包括以下步骤1)望春花药材或其粗粉，置超临界二氧化碳萃取器中，2)以二氧化碳为萃取剂，萃取压力为10 40MPa (MPa,兆帕)，萃取温度为 20 60°C，分离压力为2. 0 10. OMPa，分离温度为20 80°C，萃取时间为0. 5 8小时。 3)收集萃取物。4)将萃取物置精馏塔中或分子蒸馏设备中，进行精馏，得馏分，根据馏分的组成和含量进行合并，得精制望春花油。进一步，1)步望春花药材或其粗粉，优选粗粉。进一步，2)步所述二氧化碳的萃取压力为10 40MPa(MPa，兆帕)，萃取温度为 20 60°C ；优选萃取压力为20 30MPa (MPadMS )，萃取温度为30 50°C。进一步，2)步所述分离压力为2. 0 10. OMPa，分离温度为20 80°C;优选4. 0
8. OMPa,分离温度为30 70°C ；更优为6. 0 7. OMPa,分离温度为50 60°C。进一步，2)步所述萃取时间为0. 5 8小时；优选1. 0 4. 0小时；更优为2 3. 0小时。进一步，可在幻步所述的萃取物中加入干燥剂用于脱去总挥发油中微量水分，所述的干燥剂选自硅胶、氧化钙、氯化钙、无水硫酸钙的任一种或其组合，优选无水硫酸钙。进一步，4)步所述的精馏塔精馏真空度为50I^-101KPa，精馏塔底部的温度为 40-3000C，塔顶温度为40-250°C。优选真空度5Kpa-101Kpa，精馏塔底部温度100-300°C，塔顶温度80-250°C。更优选真空度50KPa-101Kpa，精馏塔底部温度150-30(TC，塔顶部温度 120-250°C .进一步，可在4)精馏过程中充入保护气体，所述的保护气体选自氮气、氦气的任一种或其组合，优选为氮气。进一步，4)所述的分子蒸馏精馏真空度l_200Pa，温度20_150°C，旋转刮膜蒸馏转速50-500转/分钟，物料流量0. 2-5ml/min。优选真空度20-1001 ，温度40_12(TC，旋转刮膜蒸馏转速100-300转/分钟，物料流量0. 4-3ml/min。更优选真空度40_60Pa，温度 40-90°C，旋转刮膜蒸馏转速130-250转/分钟，物料流量1. 0-2. Oml/min。本发明的精制望春花油中按重量比计含α-菔烯0-20%，β-菔烯0-30%，柠檬烯 0-20%，1，8-桉叶素10-80%。优选为α-菔烯2-15%，β -菔烯4-15%，柠檬烯2-15%， 1，8-桉叶素20-60 %。更优选α -菔烯5-10 %, β-菔烯10-20 %，柠檬烯5-10 %，1，8-桉叶素 30-50% ο本发明的精制望春花油可制成本领域熟知的各种剂型，并可采用本领域常规的制剂技术制备得到。适合于本发明的制剂选自软胶囊剂。本发明精制望春花油软胶囊制剂由内容物和囊壳组成，内容物由精制望春花油和辅料组成，所述辅料包括但不仅限于油相、乳化剂、增溶剂、抗氧剂、抑菌剂、赋香剂等。油相包括但不限于油、聚乙二醇中一种或其混合物。其中油包括植物油(大豆油、 菜籽油、芝麻油、玉米油、杏仁油、棕榈油、橄榄油、茶油、月见草油、红花籽油)、油酸及其油酸酯(油酸甲酯、油酸乙酯、油酸甘油酯)、亚油酸甘油酯、脂肪酸山梨醇酯(Arlacel 20、 Arlacel 60、Arlacel 80、Arlacel 86)、Miglol 中性油脂(Miglol 810，812，818，829， 840)、丙烯基乙二醇月桂酸酯、聚乙二醇-6-甘油异硬脂酸酯、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、椰子油C8/C10丙二醇单酯或双酯、椰子油C8/C10甘油酯(椰子油C8/C10甘油单酯、椰子油C8/C10甘油双酯、椰子油C8/C10甘油三酯)、纯化乙酰化的单甘油酯、纯化向日葵油单甘油酯、油酸(25%)和亚油酸( %)的甘油三酯中。聚乙二醇包括聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600。选用一种或一种以上的混合物。乳化剂包括但不限于卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、泊洛沙姆、 聚山梨醇酯、失水聚山梨醇酯、椰子油C8/C10聚乙二醇甘油酯、杏仁油油酸聚乙二醇甘油酯、杏仁油油酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯0 甘油三油酸酯、聚氧乙烯OO)山梨醇油酸酯、聚乙二醇-8甘油辛酸/葵酸酯等，选用一种或一种以上的混合物。助溶剂包括但不限于长链醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇、聚甘油衍生物、乙醇、异丙醇、甘油、聚乙二醇、乙二醇单乙基醚、丙烯碳酸酯等，选用一种或一种以上的混合物。本发明所用囊材包括胶料、增塑剂、附加剂和水。其中胶料选自明胶、阿拉伯胶，选用一种或一种以上的混合物；增塑剂选自甘油、山梨醇，选用一种或一种以上的混合物；附加剂包括防腐剂、色素、香料、遮光剂和增溶剂等。其中防腐剂选自对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯，选用一种或一种以上的混合物；色素选自水溶性色素。进一步，囊壳选用明胶-甘油-水为囊材；囊壳中明胶甘油的重量比为20 150 20 80 ；优选为60 120 30 60，更优为80 100 40 50。进一步，在软胶囊压制、定型、洗丸、干燥后，可在囊壳外包上高分子肠溶衣料。以降低软胶囊在胃中崩解对部分患者造成的不适感，提高患者的依从性。进一步，所述的高分子肠溶衣料为本领域常用的肠溶衣料，包括但不限于甲醛明胶、虫胶(Shellac)、苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、丙烯酸和甲基丙烯酸的共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物、醋酸纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚醋酸乙烯本二甲酸酯(PVAP)、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯(HPMCP)、羟丙基甲基纤维素肽酸酯、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素(HPMCAS)或交联海藻酸盐等，优选为邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯(HPMCP)、羟丙基甲基纤维素肽酸酯、pH敏感性甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸酯共聚物。采用HPMCP材料作为肠溶衣包衣材料时，为了增加HPMCP与明胶的相容性，改善包衣层的防水性，在囊壳和高分子包衣层之间包裹过渡层。为了改善肠溶软胶囊的外观，在包衣层外包裹抛光层。因此本发明所述的高分子肠溶衣依次由过渡层、肠溶衣层和抛光层组成。进一步，本发明过渡层组成为用体积比为70 90%乙醇溶液，将5 20重量份的羟丙基甲基纤维素(邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯，HPMC，60RT50)与15 50重量份的羟丙基甲基纤维素肽酸酯(HPMCP，HP55)制成1000体积份的溶液；优选乙醇溶液的体积比为 75 85%，更优选为80% ；优选羟丙基甲基纤维素的重量份为7 15，更优选为9 12， 最优选为10 11 ；优选羟丙基甲基肽酸酯的重量份为20 40，更优选为30 35，最优选为31 32。进一步，本发明的肠溶衣层组成为用体积比为70 90%乙醇溶液，将30 100 重量份的羟丙基甲基纤维素肽酸酯(邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯，HPMCP, HP55)与5 30重量份的邻苯二甲酸二丁酯制成1000体积份的溶液；优选乙醇溶液的体积比为75 85%，更优选为80% ；优选羟丙基甲基纤维素肽酸酯的重量份为40 90，更优选为50 80，最优选为62 65 ；优选邻苯二甲酸二丁酯的重量份为10 25，更优选为15 20，最优选为15 18。进一步，本发明的抛光层组成为用体积比为70 90%乙醇溶液，将10 30重量份的羟丙基甲基纤维素(HPMC，60RT50)制成1000体积份的溶液；优选乙醇溶液的体积比为75 85%，更优选为80% ；优选羟丙基甲基纤维素的重量份为15 25，更优选为20 22。进一步，高分子肠溶衣的用量为1 10%，优选为2 8%，更优选为6 7%。使用pH敏感性甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸酯共聚物作为肠溶衣包衣材料时，采用混合肠溶衣包衣液进行包衣，在囊壳和高分子包衣层之间不需要包裹过渡层，在包衣层外包裹抛光层或不包裹抛光层。
进一步，本发明的肠溶衣层包衣液组成和制备方法为，用重量比为单硬脂酸甘油酯0. 1-2%，吐温-80 0. 1-1.0%，加水制备成乳液，然后取重量比为甲基丙烯酸酯共聚物的水分散体2-20%，加水稀释后加入上述乳液中，再加入pH敏感性甲基丙烯酸共聚物水分散体10-80%，搅拌混合而成。优选单硬脂酸甘油酯0.5-1.5%，吐温-80 0.2-0.5%，甲基丙烯酸酯共聚物的水分散体5-15%，pH敏感性甲基丙烯酸共聚物水分散体20-50%。更优选为单硬脂酸甘油酯1. 0-1. 5%，吐温-80 0. 2-0. 5%,甲基丙烯酸酯共聚物的水分散体 8-11%，pH敏感性甲基丙烯酸共聚物水分散体35-45%。进一步，为了增加包衣过程中的成膜性，可以在上述肠溶衣包衣液中加入10-40% 的聚乙二醇，聚乙二醇包括聚乙二醇4000，聚乙二醇6000，聚乙二醇8000。用重量比为上述包衣液的10-30%，优选为15-25%。本发明精制望春花油软胶囊制剂的制备方法，其步骤如下1.内容物组成比例按体积份为精制望春花油1 90份、油相10 90份、乳化剂 0 50份、助溶剂0 30份；优化配比为精制望春花油30 60份，分散介质25 50份， 乳化剂0 20份，增溶剂0 20份。更优配比为精制望春花油40 50份，分散介质30 40份，乳化剂0 10份，增溶剂0 10份。进一步，油相选自油、聚乙二醇中一种或其混合物。油包括植物油(大豆油、菜籽油、芝麻油、玉米油、杏仁油、棕榈油、橄榄油、茶油、月见草油、红花籽油)、油酸及其油酸酯(油酸甲酯、油酸乙酯、油酸甘油酯)、亚油酸甘油酯、脂肪酸山梨醇酯(Arlacel 20、 Arlacel 60、Arlacel 80、Arlacel 86)、Miglol 中性油脂(Miglol 810，812，818，829， 840)、丙烯基乙二醇月桂酸酯、聚乙二醇-6-甘油异硬脂酸酯、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、椰子油C8/C10丙二醇单酯或双酯、椰子油C8/C10甘油酯(椰子油C8/C10甘油单酯、椰子油C8/C10甘油双酯、椰子油C8/C10甘油三酯)、纯化乙酰化的单甘油酯、纯化向日葵油单甘油酯、油酸(25%)和亚油酸( %)的甘油三酯中。聚乙二醇包括聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600。选用一种或一种以上的混合物。进一步，乳化剂选自卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、泊洛沙姆、聚山梨醇酯、失水聚山梨醇酯、椰子油C8/C10聚乙二醇甘油酯、杏仁油油酸聚乙二醇甘油酯、 杏仁油油酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯0 甘油三油酸酯、聚氧乙烯00)山梨醇油酸酯、 聚乙二醇-8甘油辛酸/葵酸酯等，选用一种或一种以上的混合物。进一步，助溶剂选自长链醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇、聚甘油衍生物、乙醇、异丙醇、甘油、聚乙二醇、乙二醇单乙基醚、丙烯碳酸酯等，选用一种或一种以上的混合物。2.取上述内容物组成，按比例混合均勻，即得。3.取上述精制望春花油软胶囊内容物，置软胶囊机，调整软胶囊机的转速，装量控制，温度控制，使压制温度控制在40 55°C，定型温度为10 20°C，压制成丸。进一步，本发明所用囊材包括胶料、增塑剂、附加剂和水。进一步，胶料选自明胶、阿拉伯胶，选用一种或一种以上的混合物。进一步，增塑剂选自甘油、山梨醇，选用一种或一种以上的混合物。进一步，附加剂包括防腐剂、色素、香料、遮光剂和增溶剂等。其中防腐剂选自对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯，选用一种或一种以上的混合物；进一步，色素选自水溶性色素。
进一步，囊壳选用明胶-甘油-水为囊材；囊壳中明胶甘油的重量比为20 150 20 80 ；优选为60 120 30 60，更优为80 100 40 50。4.取压制好的精制望春花油软胶囊，置10°C以下低温吹风定型4 10小时，然后在10°C以上低温吹风20-48小时取出。用乙醇洗去胶丸表面油层后，再在40 50°C下干燥对 48小时，即得。5.取定型好的软胶囊，置包衣锅中包高分子肠溶衣，先喷入乙醇湿润，然后喷入过渡层，再喷入肠溶衣层，最后喷入抛光层，干燥，即得。进一步，所述的高分子肠溶衣料为本领域常用的肠溶衣料，包括但不限于甲醛明胶、虫胶(Shellac)、苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、丙烯酸和甲基丙烯酸的共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物、醋酸纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚醋酸乙烯本二甲酸酯(PVAP)、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯(HPMCP)、羟丙基甲基纤维素肽酸酯(HPMC)、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素(HPMCAQ或交联海藻酸盐等，优选为邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯(HPMCP)或羟丙基甲基纤维素肽酸酯(HPMC)。进一步，所述过渡层组成为用体积比为70 90%乙醇溶液，将5 20重量份的羟丙基甲基纤维素(邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯，HPMC，60RT50)与15 50重量份的羟丙基甲基纤维素肽酸酯(HPMCP，HP55)制成1000体积份的溶液；优选乙醇溶液的体积比为 75 85%，更优选为80% ；优选羟丙基甲基纤维素的重量份为7 15，更优选为9 12， 最优选为10 11 ；优选羟丙基甲基肽酸酯的重量份为20 40，更优选为30 35，最优选为31 32。进一步，所述肠溶衣层组成为用体积比为70 90%乙醇溶液，将30 100重量份的羟丙基甲基纤维素肽酸酯(邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯，HPMCP，HP55)与5 30重量份的邻苯二甲酸二丁酯制成1000体积份的溶液；优选乙醇溶液的体积比为75 85%，更优选为80% ；优选羟丙基甲基纤维素肽酸酯的重量份为40 90，更优选为50 80，最优选为62 65 ；优选邻苯二甲酸二丁酯的重量份为10 25，更优选为15 20，最优选为15 18。进一步，所述抛光层组成为用体积比为70 90%乙醇溶液，将10 30重量份的羟丙基甲基纤维素(HPMC，60RT50)制成1000体积份的溶液；优选乙醇溶液的体积比为 75 85 %，更优选为80 % ；优选羟丙基甲基纤维素的重量份为15 25，更优选为20 22。使用pH敏感性甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸酯共聚物作为肠溶衣包衣材料时，采用混合肠溶衣包衣液进行包衣。进一步，本发明的肠溶衣层包衣液组成和制备方法为，用重量比为单硬脂酸甘油酯0. 1-2%，吐温-80 0. 1-1.0%，加水制备成乳液，然后取重量比为甲基丙烯酸酯共聚物的水分散体2-20%，加水稀释后加入上述乳液中，再加入pH敏感性甲基丙烯酸共聚物水分散体10-80%，搅拌混合而成。优选单硬脂酸甘油酯0.5-1.5%，吐温-80 0.2-0.5%，甲基丙烯酸酯共聚物的水分散体5-15%，pH敏感性甲基丙烯酸共聚物水分散体20-50%。更优选为单硬脂酸甘油酯1. 0-1. 5%，吐温-80 0. 2-0. 5%,甲基丙烯酸酯共聚物的水分散体 8-11%，pH敏感性甲基丙烯酸共聚物水分散体35-45%。进一步，为了增加包衣过程中的成膜性，可以在上述肠溶衣包衣液中加入10-40%的聚乙二醇，聚乙二醇包括聚乙二醇4000，聚乙二醇6000，聚乙二醇8000。用重量比为上述包衣液的10-30%，优选为15-25%。本发明制备的精制望春花油软胶囊具有生物利用度高、密封性好、定量准确、稳定性好、外形美观等特点。其肠溶衣软胶囊可使药物在小肠上部溶解和吸收，以降低部分患者对药物的不适感，增加患者服用的依从性。本发明的另一目的是精制望春花油软胶囊在防治变应性鼻炎及其相关疾病的应用；所述的变应性鼻炎及其相关疾病选自变应性鼻炎、急性鼻炎、单纯性鼻炎、肥厚性鼻炎、 萎缩性鼻炎、急性鼻窦炎、慢性鼻窦炎或其并发症、急性上呼吸道感染、急慢性阻塞性肺病、 哮喘等呼吸道疾病。该软胶囊对于上述疾病均具有疗好的治疗作用。
具体实施例方式以下将结合实施例具体说明本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质。实施例1望春花软胶囊剂的制备1、精制望春花油的制备 取望春花药材10kg，粉碎成粗粉，置挥发油提取器中，加入120kg软化水，浸泡8小时，加热蒸馏9小时，收集挥发油；收集的挥发油用少量无水硫酸钠脱水，得透明淡黄色总挥发油300ml。取望春花总挥发油300ml，置精馏塔中，充入氮气，加热精馏，精馏塔底部温度控制在150-300°C，塔顶温度控制在110-250°C，自有精馏成分流出开始，以每升高20°C收集1个馏分，每个馏分经过气相色谱法进行测定，按面积归一化法根据色谱峰和色谱峰的比例进行合并，得到标准望春花油约100ml。2.化学成分分析采用毛细管液相色谱法，选用BP5型毛细管柱(30mX 0. 25mm, 0. 22 μ m, 5 % Phenyldimethyl Polysiloxane)；进样器温度180°C ;FID检测器温度200°C ；柱温采用程序升温起始温度80°C保持5min，之后以4°C /min升至120°C，再以20°C /min升至180°C，保持aiiin ；氮气流速20ml/min ；分流比30 1 ；进样量0. 5 μ 1。苯乙酮为内标。分析结果 每IOOmg精制望春花油中含a-^.6.7mg，β -菔烯13. 5mg，柠檬烯9. lmg，1，8-桉叶素 37. 2mg。3、精制望春花油软胶囊内容物的制备取上述精制望春花油100ml，加入大豆油380ml，丙二醇20ml，混合均勻，即得精制望春花油软胶囊内容物。4.精制望春花油软胶囊的成型取上述精制望春花油软胶囊内容物，置软胶囊机，调整软胶囊机的转速，装量控制，温度控制，使压制温度控制在40 55°C，定型温度为10 20°C，压制成1000丸。5.精制望春花油软胶囊的定型取压制好的精制望春花油软胶囊，置10°C以下低温吹风定型4 10小时，然后在 10°C以上低温吹风20-48小时取出。用乙醇洗去胶丸表面油层后，再在40 50°C下干燥 24 48小时，即得。
实施例2望春花软胶囊剂的制备1.精制望春花油的制备取望春花药材10kg，粉碎成粗粉，置挥发油提取器中，加入120kg软化水，浸泡8小时，加热蒸馏9小时，收集挥发油；收集的挥发油用少量无水硫酸钠脱水，得透明淡黄色挥发油325ml。取望春花总挥发油325ml，置分子蒸馏设备中进行分子蒸馏，设真空度40 ，温度 60°C，旋转刮膜蒸馏转速130转/分钟，物料流量1. Oml/min。得精制望春花油87ml。2.化学成分分析采用毛细管液相色谱法，选用BP5型毛细管柱(30mX 0. 25mm, 0. 22 μ m, 5 % Phenyldimethyl Polysiloxane)；进样器温度180°C ;FID检测器温度200°C ；柱温采用程序升温起始温度80°C保持5min，之后以4°C /min升至120°C，再以20°C /min升至180°C，保持aiiin ；氮气流速20ml/min ；分流比30 1 ；进样量0. 5 μ 1。苯乙酮为内标。分析结果 每IOOmg精制望春花油中含a-^.9.aiig，β -菔烯15. 7mg，柠檬烯9. 5mg，1，8_桉叶素 42. 8mg。3.精制望春花油软胶囊内容物的制备取上述精制望春花油87ml，加入大豆油39:3ml，丙二醇20ml，混合均勻，即得精制望春花油软胶囊内容物。4.精制望春花油软胶囊的成型取上述精制望春花油软胶囊内容物，置软胶囊机，调整软胶囊机的转速，装量控制，温度控制，使压制温度控制在40 55°C，定型温度为10 20°C，压制成1000丸。5.精制望春花油软胶囊的定型取压制好的精制望春花油软胶囊，置10°C以下低温吹风定型4 10小时，然后在 10°C以上低温吹风20-48小时取出。用乙醇洗去胶丸表面油层后，再在40 50°C下干燥 24 48小时，即得。实施例3精制望春花油软胶囊的制备1.精制望春花油的制备取望春花药材10kg，粉碎成粗粉，置超临界(X)2提取器中提取，二氧化碳的萃取压力为30MPa(MPa，兆帕)，萃取温度为40°C。分离压力为6. OMPa，分离温度为50°C ；萃取时间为3.0小时。得望春花浸膏518g。取望春花浸膏518g，置精馏塔中，充入氮气，加热精馏，精馏塔底部温度控制在 150-300°C，塔顶温度控制在110-250°C，自有精馏成分流出开始，以每升高20°C收集1个馏分，每个馏分经过气相色谱法进行测定，按面积归一化法根据色谱峰和色谱峰的比例进行合并，得到标准望春花油约130ml。2.化学成分分析采用毛细管液相色谱法，选用BP5型毛细管柱(30mX0. 25mm，0. 22μπι，5% Phenyldimethyl Polysiloxane)；进样器温度180°C ;FID检测器温度200°C ；柱温采用程序升温起始温度80°C保持5min，之后以4°C /min升至120°C，再以20°C /min升至180°C，保持aiiin ；氮气流速20ml/min ；分流比30 1 ；进样量0. 5 μ 1。苯乙酮为内标。分析结果 每IOOmg精制望春花油中含a-^.6.aiig，β -菔烯12. lmg，柠檬烯8. 5mg，1，8_桉叶素35. 9mg。3.精制望春花油软胶囊内容物的制备取上述精制望春花油130ml，加入中碳链三苷酯37ml，聚氧乙烯_35_蓖麻油 248ml, 1,2-丙二醇12&ι1，在30°C温度下搅拌混合使其成为均一、透明的溶液，即得精制望春花油软胶囊内容物。4.精制望春花油软胶囊的成型取上述精制望春花油软胶囊内容物，置软胶囊机，调整软胶囊机的转速，装量控制，温度控制，使压制温度控制在40 55°C，定型温度为10 20°C，压制成1000丸。5.精制望春花油软胶囊的定型取压制好的精制望春花油软胶囊，置10°C以下低温吹风定型4 10小时，然后在 IO0C以上低温吹风20-48小时取出。用乙醇洗去胶丸表面油层后，再在40 50°C下干燥 24 48小时，即得。实施例4精制望春花油肠溶软胶囊的制备1.精制望春花油的制备取望春花药材10kg，粉碎成粗粉，置超临界(X)2提取器中提取，二氧化碳的萃取压力为30MPa(MPa，兆帕)，萃取温度为40°C。分离压力为6. OMPa，分离温度为50°C ；萃取时间为3.0小时。得望春花浸膏518g。取望春花浸膏518g，置分子蒸馏设备中进行分子蒸馏，设真空度60Pa，温度50°C， 旋转刮膜蒸馏转速200转/分钟，物料流量2. Oml/min。得精制望春花油116ml。2.化学成分分析采用毛细管液相色谱法，选用BP5型毛细管柱(30mX0. 25mm，0. 22μπι，5% Phenyldimethyl Polysiloxane)；进样器温度180°C ;FID检测器温度200°C ；柱温采用程序升温起始温度80°C保持5min，之后以4°C /min升至120°C，再以20°C /min升至180°C，保持aiiin ；氮气流速20ml/min ；分流比30 1 ；进样量0. 5 μ 1。苯乙酮为内标。分析结果 每IOOmg精制望春花油中含a-^.7.1mg，β -菔烯13. 9mg，柠檬烯7. %ig，1，8-桉叶素 36.3mg。3.精制望春花油软胶囊内容物的制备取上述精制望春花油116ml，加入辛癸酸甘油酯140ml，卵磷脂100ml，聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯100ml，1,2-丙二醇Mml。在30°C温度下搅拌混合使其成为均一、透明的溶液，即得精制望春花油软胶囊内容物。4.精制望春花油软胶囊的成型取上述精制望春花油软胶囊内容物，置软胶囊机，调整软胶囊机的转速，装量控制，温度控制，使压制温度控制在40 55°C，定型温度为10 20°C，压制成1000丸。5.精制望春花油软胶囊的定型取压制好的精制望春花油软胶囊，置10°C以下低温吹风定型4 10小时，然后在 10°C以上低温吹风20-48小时取出。用乙醇洗去胶丸表面油层后，再在40 50°C下干燥 24 48小时，即得。6.精制望春花油软胶囊的包肠溶衣将软胶囊置包衣锅内，先喷入80 %乙醇湿润，然后喷入过渡层，增重0. 5 1. 0 %，再喷入肠溶衣层增重5 7%，最后喷入抛光层增重0. 2 0. 5，干燥，即得。1)过渡层组成为用体积比为80乙醇溶液，将10重量份的羟丙基甲基纤维素(邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯，HPMC，60RT50)与31重量份的羟丙基甲基纤维素肽酸酯(HPMCP， HP55)制成1000体积份的溶液。2)肠溶衣层组成为用体积比为80%乙醇溶液，将63重量份的羟丙基甲基纤维素肽酸酯(邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯，HPMCP，HP5Q与15重量份的邻苯二甲酸二丁酯制成 1000体积份的溶液。3)抛光层组成为用体积比为80%乙醇溶液，将20重量份的羟丙基甲基纤维素 (HPMC，60RT50)制成1000体积份的溶液。试验例1精制望春花油软胶囊对实验性大鼠过敏性鼻炎的作用1.材料与方法1.1.试验药物精制望春花油软胶囊，每ml软胶囊内容物中含精制望春花油 200 μ L·醋酸地塞米松片，天津力生制药股份有限公司，批号201006013。1.2.动物雄性SD大鼠(体重250 300g)，48只，北京大学实验动物科学部提供，许可证编号SCXK (京)2006-0008，合格证号0190541。1.3.试剂卵清白蛋白(美国Sigma公司，A5378)；大鼠IgE(ELISA)试剂盒(美国R&D公司，201011)；磷酸组胺(北京北化有限公司进口分装，091015)。1. 4.仪器BI0-RAD 550型酶标仪(美国BIO-RAD公司)，RF-5301PC型荧光分光光度计(日本岛津公司)。1.5.方法1. 5. 1.变应性鼻炎大鼠模型制备基础致敏用每ml含IOmg卵清白蛋白及20mg 氢氧化铝凝胶的生理盐水混悬液，对每只模型动物做腹腔注射，隔日1次，共7次。强化致敏基础致敏结束后次日，以相同配比的致敏溶液于动物背部、两侧后肢腹股沟部各皮下注射0. 2mL·激发致敏第15日起，以卵清白蛋白20mg/ml生理盐水滴鼻攻击，左右鼻腔各滴鼻30 μ 1，每天1次，连续15天，均激发出典型的AR症状和体征。致敏后，模型动物随机分为AR模型组、醋酸地塞米松对照组及精制望春花油高、 中、低剂量组，每组8只。正常对照组则以生理盐水代替卵清白蛋白，方法同上。1. 5. 2药物干预实验阳性对照组大鼠给予醋酸地塞米松0. 75mg/kg，激发后立即灌胃给药，每日1次，连续5天。各精制望春花油软胶囊组大鼠分别给予精制望春花油20、 60、180mg/kg，激发前后立即灌胃给药，每日1次，连续5天。正常对照组及AR模型组动物则以等剂量的制剂辅料灌胃代替。1. 5. 3指标检测滴鼻激发后1. 5h时内以水合氯酸(300mg/kg, ip.)麻醉大鼠。眼后丛静脉取血1. 5ml并以0. 肝素钠0. 05ml抗凝，备测组胺用；心室内取血0. 6ml，静置 20min，3000rpm离心20min，取血清_20°C冻存，备测细胞因子用。细胞因子检测采用双抗体夹心法(ELISA)测定，操作方法严格按使用说明书进行，于酶标仪450nm处读OD值，根据标准曲线及样品稀释倍数计算IgE浓度。组胺检测血样处理取抗凝全血1. 4ml至加有去离子水1. 4ml的试管1中，混勻。 边混边加入25%三氯乙酸lml，3000rpm离心30min。取上清2. 6ml至试管2中，加入正丁醇 4ml，2. 5mol/L NaOH 0. 2ml, NaCl 1. 5g，混勻振摇 2min，静置 30min。再取有机相 3. 6ml至试管3中，加入0. lmol/L HCl 1. 2ml，正庚烷3ml，混勻振摇2min，3000rpm离心5min。然后，取水相Iml至试管4中，加入去离子水lml，0. 4mol/L NaOH 0.5ml，混勻。加入0.1% OPA 0. Iml混勻，23°C反应lOmin。加入0.5mol/L HCl 0.55ml，终止反应。荧光分光光度计 EX350nm (狭缝IOnm)，EM 443nm(狭缝5nm)下测定荧光。标准曲线制备取磷酸组胺以0. lmol/L HCl溶解的储备液(32. 5 μ g/ml) 155 μ 1 以 0. lmol/L HCl 稀释至 10ml。取该标准品溶液 0. 1,0. 2,0. 4,0. 6,0. 8,1. Oml,以 0. Imol/ LHCl稀释至lml。空白对照则以0. lmol/L HCl Iml代替。再加入去离子水Iml,0. 4mol/ LNaOH 0. 5ml，混勻。然后，加入 0. 1% OPA 0. Iml 混勻，23°C反应 IOmin0 加入 0. 5mol/LHCl 0. 55ml，终止反应。荧光分光光度计EX 350nm(狭缝IOnm)，EM443nm(狭缝5nm)下测定荧光。2.结果2. 1.动物行为学观察从致敏激发第15日(即给药前1日)开始，观察记录鼻部症状如鼻痒、喷嚏、流涕等出现的情况及轻重，每日观察1次连续6天，观察时间为滴鼻激发后30min内。评分标准参考熊天琴等的标准，见表1。表1 AR模型大鼠症状评分标准
权利要求
1.用于治疗变应性鼻炎及其呼吸道相关疾病的精制望春花油软胶囊的制备方法，其特征在于该软胶囊的内容物按体积份计由精制望春花油1 90份、油相10 90份、乳化剂 0 50份、助溶剂0 30份组成；
2.根据权利要求1所述的精制望春花油，其制备方法选自水蒸气蒸馏法或超临界二氧化碳萃取法，精制方法选自精馏塔精制或分子蒸馏设备精制。所述水蒸气蒸馏法包括以下步骤1)望春花干燥花蕾或其粗粉，置挥发油提取器中，幻加入药材重量5 15倍量的水， 浸泡0 M小时，3)加热蒸溜1 M小时，4)收集挥发油馏分，用无水硫酸钠脱水，得望春花油总挥发油。所述超临界二氧化碳萃取法包括以下步骤1)辛夷药材或其粗粉，置超临界二氧化碳萃取器中，2)以二氧化碳为萃取剂，萃取压力为10 40MPa (MPa,兆帕)，萃取温度为20 60°C，分离压力为2. 0 10. OMPa,分离温度为20 80°C，萃取时间为0. 5 8小时。3)收集萃取物。所述的精馏塔精制方法为取望春花总挥发油或萃取物，置精馏塔中，充入氮气，加热精馏，精馏塔真空度为50I^-101KPa，精馏塔底部的温度为40-300°C，塔顶温度为40-250°C。根据各馏分的成分组成和比例合并，即得精制望春花油。所述的分子蒸馏法精馏方法为启动分子蒸馏设备，使分子蒸馏设备的真空度为l_200Pa，温度20-150°C， 旋转刮膜蒸馏转速50-500转/分钟时，进行分子蒸馏，望春花总挥发油或萃取物的流量 0. 2-5ml/min，分取蒸馏成分，根据蒸馏成分组成和比例合并，即得精制望春花油。
3.根据权利要求1-2所述的精制望春花油，其特征是，精制望春花油中含α-菔烯 0-20 %, β-菔烯 0-30 %，柠檬烯 0-20 %,1,8-桉叶素 10-80 %。
4.根据权利要求1所述的油相，它含有油、聚乙二醇中的一种或其混合物。其中油包括植物油(大豆油、菜籽油、芝麻油、玉米油、杏仁油、棕榈油、橄榄油、茶油、月见草油、红花籽油)、油酸及其油酸酯(油酸甲酯、油酸乙酯、油酸甘油酯)、亚油酸甘油酯、脂肪酸山梨醇酯 (Arlacel 20,Arlacel 60,Arlacel 80,Arlacel 86)、Miglol 中性油脂(Miglol 810,812, 818，829，840)、丙烯基乙二醇月桂酸酯、聚乙二醇_6_甘油异硬脂酸酯、聚乙二醇_12_羟基硬脂酸酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、椰子油C8/C10丙二醇单酯或双酯、椰子油C8/C10甘油酯(椰子油C8/C10甘油单酯、椰子油C8/C10甘油双酯、椰子油C8/C10甘油三酯)、纯化乙酰化的单甘油酯、纯化向日葵油单甘油酯、油酸(25% )和亚油酸( % )的甘油三酯中的一种或一种以上的混合物。聚乙二醇包括聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600中的一种或一种以上的混合物。
5.根据权利要求1所述的乳化剂，它含有卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、泊洛沙姆、聚山梨醇酯、失水聚山梨醇酯、椰子油C8/C10聚乙二醇甘油酯、杏仁油油酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯0 甘油三油酸酯、聚氧乙烯00)山梨醇油酸酯、聚乙二醇-8 甘油辛酸/葵酸酯中的一种或一种以上的混合物。
6.根据权利要求1所述的增溶剂，它含有长链醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇、聚甘油衍生物、乙醇、异丙醇、甘油、聚乙二醇、乙二醇单乙基醚、丙烯碳酸酯中的一种或一种以上的混合物。
7.根据权利要求1 6所述的精制望春花油软胶囊的制备方法，其制备方法为1)取规定体积份的内容物组成，按比例混合均勻。2)置软胶囊成型机，调整其转速、装量控制、温度控制，使压制温度控制在40 55°C，定型温度为10 20°C，压制成丸。4)取压制好的软胶囊，置10°C以下低温吹风定型4 10小时，然后在10°C以上低温吹风20-48小时取出。用乙醇洗去胶丸表面油层后，再在40 50°C下干燥M 48小时，即得成品。
8.根据权利要求7所述的制备方法，在软胶囊压制、定型、洗丸、干燥后，在囊壳外包上高分子肠溶衣料。所述的高分子肠溶衣料含有甲醛明胶、虫胶(Shellac)、苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、丙烯酸和甲基丙烯酸的共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、醋酸纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚乙烯醋酸苯二甲酸酯(PVAP)、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯(HPMCP)、羟丙基甲基纤维素肽酸酯(HPMC)、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素 (HPMCAS)或交联海藻酸盐中的一种或一种以上。
9.权利要求1-8任一项所述精制望春花油软胶囊在防治变应性鼻炎及其相关疾病的应用；所述的变应性鼻炎及其相关疾病选自变应性鼻炎、急性鼻炎、单纯性鼻炎、肥厚性鼻炎、萎缩性鼻炎、急性鼻窦炎、慢性鼻窦炎或其并发症、急性上呼吸道感染、急慢性阻塞性肺病、哮喘等呼吸道疾病。
全文摘要
本发明涉及治疗变应性鼻炎及其相关疾病的精制望春花油软胶囊制备方法和应用。标准望春花油的组成中含有α-蒎烯、β-蒎烯、柠檬烯、1，8-桉叶素，精制望春花油软胶囊内容物的组成按体积份计为，标准望春花油1～80份、油相10～90份、乳化剂0～50份、助溶剂0～30份。本发明的精制望春花油软胶囊还可制备成肠溶性软胶囊药以降低制剂对胃的刺激性，增强患者的依从性。本发明软胶囊用于治疗变应性鼻炎、急性鼻炎、单纯性鼻炎、肥厚性鼻炎、萎缩性鼻炎、急性鼻窦炎、慢性鼻窦炎或其并发症、急性上呼吸道感染、急慢性阻塞性肺病、哮喘等呼吸道疾病，疗效明显。
文档编号A61P11/02GK102258573SQ20111017480
公开日2011年11月30日 申请日期2011年6月27日 优先权日2011年6月27日
发明者侯建平, 王弘, 陈世忠 申请人:侯建平, 王弘, 陈世忠