专利名称：用于治疗变应性疾病、炎性疾病和感染性疾病的嘌呤衍生物的制作方法
用于治疗变应性疾病、炎性疾病和感染性疾病的嘌呤衍生物
背景技术：
本发明涉及化合物、其制备方法、含有它们的组合物、它们在治疗多种疾病尤其是变应性疾病和其它炎性病症(例如变应性鼻炎和哮喘)、感染性疾病、癌症中和作为疫苗佐剂的用途。脊椎动物一直受到微生物侵袭的威胁并具有进化的免疫防御机制以消除感染性病原体。在哺乳动物中，这样的免疫系统包括两个分枝先天性免疫和获得性免疫。宿主的一线防御就是由巨噬细胞和树突细胞介导的先天性免疫系统。获得性免疫包括在感染后期消除病原体并且还能产生免疫记忆。获得性免疫是高度特异性的，这是因为储备了大量的具有进行过基因重排的抗原特异性受体的淋巴细胞。原先认为先天性免疫应答是非特异性的，但是现在知道它能区分自体和各种病原体。先天性免疫系统通过少量种系编码的(germline-encoded)具有大量重要特征的模式识别受体(PRR)而识别微生物。Toll-样受体(TLR)就是在人类中描述的含10种模式识别受体的家族。TLR主要是由先天性免疫细胞表达的，其中它们的作用是监测环境的感染迹象，并且，在活化时，动员防御机制以消除入侵病原体。由TLR触发的早期先天性免疫应答触发限制感染的扩散， 同时由它们所诱导的促炎细胞因子和趋化因子引起抗原呈递细胞、B细胞和T细胞的募集和活化。TLR可调节适应性免疫应答的性质以通过树突细胞活化和细胞因子释放以产生合适的保护作用(Akira S.等，Nat. Immunol.，2001 2,675-680) 从不同TLR激动剂所观察到的反应特性取决于所活化的细胞类型。TLR7是TLR亚组(TLR3、7、8和9)的成员之一，位于已特化的细胞的内体区室中以检测非自体核酸。TLR7通过识别ssRNA而在抗毒防御中起到关键性作用(Diebold S. S.等， Science，2004 :303，1529-1531 ；和 Lund J. M.等，PNAS，2004 :101，5598-5603)。TLR7 在人体中具有限制性的表达模式并主要由B细胞和浆细胞样树突细胞(pDC)表达，而且较少程度地由单核细胞表达。浆细胞样DC是淋巴衍生的树突细胞的独特群体(0.2-0. 8%外周血单核细胞(PBMC))，是主要的I型干扰素产生细胞，在响应病毒性感染时可分泌高水平的干扰素-alpha (IFNa )和干扰素-beta (IFN β ) (Liu Y-J，Annu. Rev. Immunol.，2005 :23， 275-306)。变应性疾病与针对变应原的Th2_偏倚性免疫应答相关。Th2反应与IgE水平升高相关，IgE通过对肥大细胞的作用而促进针对变应原的超敏性，导致可见的症状，例如变应性鼻炎。在健康个体中，对变应原的免疫应答与混合的Th2/Thl和调节性T细胞反应更平衡。已经证明TLR7配体能减少Th2细胞因子并增加Thl细胞因子的体外释放而且在体内变应性肺模型中能改善 ι2-型炎性反应(Fili L.等，J. All. Clin. Immunol.，2006 :118, 511-517 ；Moisan J.等，Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol.，2006 :290，L987-995 ；Tao 等，Chin. Med. J.，2006 :119，640-648)。因此TLR7配体具有在变应个体内重新平衡所见免疫应答的潜力并导致对疾病的改变。
4在哺乳动物中对产生有效先天性免疫应答的关键是这样的机制引起对作用于细胞以诱导多种效应的干扰素和其它细胞因子的诱导。这些效应可包括激活抗感染基因表达，激活细胞的抗原呈递以驱动强抗原特异性免疫并促进吞噬细胞的吞噬作用。干扰素最初被描述为能保护细胞免遭病毒性感染的一种物质(Isaacs & Lindemann, J. Virus Interference. Proc. R. Soc. Lon. Ser. B. Biol. Sci. 1957 :147, 258467)。在人体中，I型干扰素是由染色体9上的基因所编码的相关蛋白家族并且编码干扰素alpha(IFNa)的至少13种同种型和干扰素beta(IFN0 )的一种同种型。重组IFNa 是第一个被批准的生物治疗药并且已经成为病毒性感染和癌症中的重要治疗法。除了对细胞的直接抗病毒活性，还已知干扰素是免疫应答的强效调节剂，作用于免疫系统的细胞。作为丙型肝炎病毒(HCV)疾病的首要治疗法，干扰素组合在减少病毒量和在某些受试者中消除病毒复制上可以是高度有效的。然而，许多患者没有表现出持续病毒反应并且在这些患者中病毒量未受控。另外，注射干扰素的治疗法还可与影响顺应性的不良副作用关联(Dudley Τ,等，Gut.，2006 :55 (9)，1362-3)。给予能刺激先天性免疫应答(包括活化I型干扰素和其它细胞因子)的小分子化合物，可为治疗或预防人类疾病(包括病毒性感染)的重要策略。这类免疫调节策略在鉴定化合物上具有潜力，所述化合物不仅可用于感染性疾病而且可用于癌症(Krieg. Curr. Oncol. Rep. , 2004 6 (2), 88-95),变应性疾病(Moisan J.等，Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol.，2006 J90，L987-995)、其它炎性病症(例如应激性肠疾病) (Rakoff-Nahoum S. ,Cell. ,2004,23,118(2) :229-41)和作为疫苗佐剂(Persing等Trends Microbiol. 2002 10(lOSuppl)，S32-7)。在动物模型中，咪喹莫德无论在局部(Adams S.等，J. Immunol.，2008，181 776-84 Johnston D.等，Vaccine，2006，24 1958-65)，还是在全身(Fransen F.等， Infect. Immun.，2007，75 :5939-46)都显示出佐剂活性。瑞喹莫德和其它相关TLR7/8激动剂也都表现出佐剂活性(Ma R.等，Biochem. Biophys. Res. Commun.，2007，361 :537-42 ； Wille-Reece U.等，Proc. Natl. Aca d. Sci. USA, 2005,102 :15190-4 ；Wille-Reece U.等， US2006045885 Al)。对引起I型干扰素诱导的机制仅仅只了解一部分。在许多细胞类型中引起干扰素诱导的一种机制是通过RNA解螺旋酶RIG-I和MDA5识别双链病毒RNA。该机制被认为是仙台病毒感染细胞而诱导干扰素的主要机制。干扰素诱导的其它机制是通过TLR-依赖型信号转导事件。在人体中，浆细胞样树突细胞(PDC)是专职干扰素产生细胞，在响应例如病毒性感染时能产生大量干扰素。这些 PDC显示出能优先表达TLR7和TLR9并且病毒RNA或DNA分别对这些受体进行刺激能诱导干扰素alpha的表达。已经描述了 TLR7和TLR9的寡核苷酸激动剂以及基于小分子嘌呤的TLR7激动剂， 其可从动物和人的这些细胞类型中诱导干扰素alpha(Takeda K.等，Annu. Rev. Immunol.， 2003 =21,335-76)。TLR7激动剂包括咪唑并喹啉化合物例如咪喹莫德和瑞喹莫德、氧腺嘌呤类似物且还包括核苷类似物例如洛索立滨和7-硫代-8-氧鸟苷，其早已知道能诱导干扰 ■ alphaD尚不清楚小分子嘌呤-样化合物是怎样诱导I型干扰素和其它细胞因子的，因为这些已知诱导剂的分子靶标仍未鉴定。然而，已经开发出一种测定策略以表征人干扰素 IFN α的小分子诱导剂(不考虑机制)，其是基于用化合物刺激人初级供体细胞，所述测定策略公开于本文。发明简述已经证明本发明的某些化合物是人干扰素的诱导剂并且相对于已知的人干扰素诱导剂而言可具有改善的特性，例如效力增加，并且也显示出相对于TNF α而言对IFN α的选择性增加。例如，本发明的某些化合物显示出对IFNa的诱导比对TNFa的诱导高出100 倍的选择性。诱导人干扰素的化合物可用于治疗各种疾病，例如治疗变应性疾病和其它炎性病症例如变应性鼻炎和哮喘，治疗感染性疾病和癌症，并可用作疫苗佐剂。本发明的某些化合物是强效免疫调节剂并因此应当谨慎地应用它们。发明概述第一方面，提供式(I)化合物其中R1是C^6烷基氨基、C1^6烷氧基或C3_7环烷氧基；m是2-6的整数；R2是氢、Cp6烷基或C3_7环烷基CQ_6烷基；及其盐。在又一实施方案中，R1是正丁氧基。在又一实施方案中，R1是(S)-I-甲基丙氧基。在又一实施方案中，R1是(S)-I-甲基丁氧基。在又一实施方案中，R1是(S)-I-甲基戊氧基。在又一实施方案中，R1是I-甲基乙氧基。在又一实施方案中，R1是环丁氧基。在又一实施方案中，R1是环戊氧基。在又一实施方案中，R1是环己氧基。在又一实施方案中，R1是正丁基氨基。在又一实施方案中，R1是(R)-I-甲基丁基氨基。在又一实施方案中，R1是(S)-I-甲基丁基氨基。在又一实施方案中，m是2。在又一实施方案中，m是3。在又一实施方案中，m是4。在又一实施方案中，m是5。在又一实施方案中，m是6。在又一实施方案中，R2是氢。在又一实施方案中，R2是甲基。在又一实施方案中，R2是乙基。在又一实施方案中，R2是正丙基。在又一实施方案中，R2是正丁基。在又一实施方案中，R2是正戊基。在又一实施方案中，R2是环己基。在又一实施方案中，R2是1-甲基乙基。在又一实施方案中，R2是2-甲基丙基。在又一实施方案中，R2是1，1_ 二甲基乙基。在又一实施方案中，R2是环丙基甲基。在又一实施方案中，R2是环丁基。在又一实施方案中，R2是环戊基。在又一实施方案中，R2是环戊基甲基。在又一实施方案中，R2是环己基。又一方面，提供式(I)化合物的亚类，作为式(I’ )化合物
权利要求
式(I)化合物或其盐
1.权利要求1-3中任-权利要求1-3中任-权利要求1-6中任-权利要求1-6中任-权利要求1-6中任-其中R1是CV6烷基氨基、C1^6烷氧基或C3_7环烷氧基； m是2-6的整数；R2是氢、CV6烷基或C3_7环烷基CQ_6烷基。
2.权利要求1的化合物或其盐，其中R1是正丁氧基。
3.权利要求1的化合物或其盐，其中R1是(IS)-I-甲基丁氧基。
4.权利要求1-3中任一项的化合物或其盐，其中m是4。
5.权利要求1-3中-项的化合物或其盐，其中m是5。
6. 权利要求1-3中-项的化合物或其盐，其中m是6。
7.权利要求1-6中-项的化合物或其盐，其中R2是甲基。
8.权利要求1-6中-项的化合物或其盐，其中R2是乙基。
9.权利要求1-6中-项的化合物或其盐，其中R2是1-甲基乙基。
10.权利要求1-6中任一项的化合物或其盐，其中R2是1，1-二甲基乙基。
11.选自以下列表的化合物或其盐6-氨基-2- ( 丁氧基)-9- [4- (4-乙基-1-哌嗪基)丁基]_7，9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮； 6-氨基-2- ( 丁氧基)-9- {4- [4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]丁基} _7，9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮；6-氨基-2-( 丁氧基)-9-{4-[4-(1，1- 二甲基乙基)-1-哌嗪基]丁基}-7，9_ 二氢-8H-嘌呤-8-酮；6-氨基-2-( 丁氧基)-9-[5-(4-甲基-1-哌嗪基)戊基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮； 6-氨基-2- ( 丁氧基)-9- {5- [4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]戊基} _7，9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮；6-氨基-2-{[ (IS)-I-甲基丁基]氧基}-9-{5-[4-(1-甲基乙基)_1_哌嗪基]戊基} -7，9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮，和；6-氨基-2-( 丁氧基)-9-{6-[4-(1，1-二甲基乙基)-1-哌嗪基]己基}-7，9_ 二氢-8H-嘌呤-8-酮； 及其盐。
12.用于治疗的权利要求1-11中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
13.权利要求1-11中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗变应性疾病和其它炎性病症、感染性疾病和癌症。
14.用于治疗变应性疾病和其它炎性病症、感染性疾病和癌症的方法，所述方法包括给予有需要的人类受试者以治疗有效量的权利要求1-11中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
15.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-11中任一项的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体。
16.用于治疗或预防疾病的方法，所述方法包括给予患有或易患疾病的人类患者受试者以包含抗原或抗原组合物和权利要求1-11中任一项的化合物或其药学上可接受的盐的疫苗组合物。
全文摘要
式(I)化合物及其盐其中R1是C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基或C3-7环烷氧基；m是2-6的整数；R2是氢、C1-6烷基或C3-7环烷基C0-6烷基；它们是人干扰素诱导剂。诱导人干扰素的化合物可用于治疗多种疾病，例如治疗变应性疾病和其它炎性病症例如变应性鼻炎和哮喘，治疗感染性疾病和癌症，并且还可用作疫苗佐剂。
文档编号A61P35/00GK102203095SQ200980141081
公开日2011年9月28日 申请日期2009年8月7日 优先权日2008年8月11日
发明者H·巴赞-李, K·比加迪克, D·M·克, X·Q·卢埃尔, C·J·米切尔, N·特里韦迪 申请人:葛兰素史密丝克莱恩有限责任公司