生成的增加。也发现将比马前列素施于前脂肪细胞但不是成熟脂 肪细胞导致体外瘦素（已知抑制食欲的蛋白质）水平的升高（图3)。比马前列素的体内 作用可能具有双重机制：抑制食物摄取和在正常的更新期间抑制脂肪细胞的补充。图4示 出了每天一次用含有局部比马前列素的BSHG制剂（0.3%、1%、或3%)或媒介物（参见图 2)对自助餐饮食（CAF)的雄性大鼠进行治疗。每2周抽血一次，并且通过Iuminex测定来 分析血清中的瘦素水平。在用0.3%比马前列素给药的雄性大鼠中显示瘦素水平升高（p < 0. 01，双因素 AN0VA)。自助餐饮食是指包含典型"垃圾食品"的高糖和高脂肪饮食：
[0044] 表1 :
[0045]
[0046] 图5示出接受0. 3%和1%比马前列素制剂的大鼠与对照相比具有减小的脂沉积。 比马前列素的局部施用抑制由自助餐饮食诱导的脂肪肝疾病。给大鼠喂食自助餐饮食达10 周，并且每天一次施用比马前列素。在10周的结束时，将肝切除并且进行组织学检查。此 结果表明比马前列素可以抑制由于来自自助餐饮食的脂肪和糖的过量膳食消费所导致的 肝中脂滴沉积。这在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD)的潜在治疗中具有重要的意义。
[0047] 本文中所公开的化合物和药物组合物可以多种形式进行制备和施用，所述形式包 括皮肤贴剂或透皮贴剂、经皮植入物、乳膏、洗剂、洗发剂、溶液、乳剂、凝胶、胶体或泡沫剂。 因此，本文中所涵盖的药物组合物包含药学上可接受的载体或赋形剂、以及一种或多种本 文中所描述的化合物。
[0048] 本文中所涵盖的药物组合物可通过将治疗有效量的比马前列素或另一种前列腺 酰胺与一种或多种药学上可接受的赋形剂组合而制备。适用于本发明的药物混合物包括例 如在 PHARMACEUTICALSCIENCES (第 17 版，Mack Pub. Co.，Easton，PA)和 WO 96/05309 中所 描述的那些药物混合物，这两篇参考文献中的教义以引用的方式并入本文中。
[0049] 本发明的组合物另外还可包含提供持续释放和/或舒适感的组分。此类组分包括 高分子量、阴离子黏膜类似聚合物、凝胶化多糖和微细的药物载体基质。这些组分更详细地 描述于美国专利号4, 911，920、5, 403, 841、5, 212, 162和4, 861，760中。这些专利的全部内 容整体以引用的方式并入本文中用于所有目的。
[0050] 表2 :-些比马前列素制剂包括：
[0051]
[0052] 表3 :示例性组分及其功能和浓度范围
[0053]
[0054] 比马前列素或另一种前列腺酰胺可以以在组合物的0. 0001和15% (w/v)之间、 0· 0001 和 10 % (w/v)之间、在 0· 0001 和 5 % (w/v)之间、在 0· 0005 和 3 % (w/v)之间、 在 0. 00075 和 2% (w/v)之间、在 0. 001 和 1.0% (w/v)之间、在 0. 001 和 0. l(w/v)之间、 在0. 005和.05% (w/v)之间、或者0. 01% (w/v)的量而包含在本文所公开实施方案的组 合物中。在一些实施方案中，活性化合物（诸如比马前列素或另一种前列腺酰胺）的量 为 0· 01%、0· 02%、0· 03%、0· 04%、0· 05%、0· 06%、0· 07%、0· 08%、0· 09%、0· 1%、0· 2%、 0· 3 %、0· 4 %、0· 5 %、0· 6 %、0· 7 %、0· 8 %、0· 9 %、1. 0 %、1. 1 %、1· 2 %、1· 3 %、1· 4 %、 1. 5 %、1· 6 %、1· 7 %、1· 8 %、1· 9 %、2· 0 %、2· 5 %、3· 0 %、3· 5 %、4. 0 %、4. 5 %、5. 0 %、 5· 5%、6· 0%、6· 5%、7· 0%、7· 5%、8· 0%、9%和 10% w/w。
[0055] 在一些实施方案中，药物组合物中活性化合物的有效量（例如治疗有效量）是以 约 I X 10 7至 50% (w/w)、约 0· 001 至 50% (w/w)、约 0· 01 至 50% (w/w)、约 0· 1 至 50% (w/ w)、或者约1至50% (w/w)的浓度而提供。在一些实施方案中，药物组合物中的活性化合物 (诸如比马前列素或另一种前列腺酰胺）的治疗有效量为0. 01 %、0. 02%、0. 03%、0. 04%、 0· 05%、0· 06%、0· 07%、0· 08%、0· 09%、0· 1%、0· 2%、0· 3%、0· 4%、0· 5%、0· 6%、0· 7%、 0· 8 %、0· 9 % 和 I. 0 %、1. 1 %、1· 2 %、1· 3 %、1· 4 %、1· 5 %、1· 6 %、1· 7 %、1· 8 %、1· 9 %、 2· 0%、3· 0%、4· 0%和 5. 0% w/w。
[0056] 实施例1 :比马前列素贴剂用于增加瘦素生成和体重减轻的用途。
[0057] -名51岁的病态肥胖的白种男性将比马前列素透皮贴剂敷用于他的手臂上，该 贴剂在三十天期间内均匀地释放出5% w/w的比马前列素制剂。在这三十天期间内，患者的 瘦素水平增加，从而导致食欲被抑制和体重减轻。该患者比不使用比马前列素透皮贴剂的 另外方式多减少了6镑的体重。
[0058] 实施例2 :局部比马前列素用于维持体重的用途。
[0059] -名43岁的西班牙裔女性每天一次将3%的w/w比马前列素凝胶剂敷用于她的皮 肤上。若干天后，该43岁的西班牙裔女性经历瘦素水平升高，从而抑制食欲。在六十（60) 天期间内，该患者通过食欲抑制而维持她的体重。
[0060] 实施例3 :比马前列素贴剂用于控制前驱糖尿病患者中的葡萄糖水平的用途。
[0061] -名血压升高的61岁非洲裔美国男性已被医生确诊为患有前驱糖尿病。除了采 用低脂肪、低糖饮食以外，患者还使用透皮比马前列素贴剂，此贴剂释放出3% w/w的比马 前列素制剂，比马前列素经过皮肤且进入血流。该患者经历了血液瘦素水平的立即增加和 食欲的减小，并且在使用比马前列素贴剂的同时经历体重减轻。
[0062] 实施例4 :局部递送的比马前列素用于治疗非酒精性脂肪肝的用途。
[0063] -位70岁的白种男性被诊断患有非酒精性脂肪肝。该患者敷用释放出2% w/w比 马前列素制剂的透皮比马前列素贴剂。该患者经历了肝中脂沉积的减少，肝中脂沉积将会 在不施用比马前列素的患者中发生。
[0064] 实施例5 :局部递送的比马前列素在节食方面的用途。
[0065] -位正努力减轻体重的27岁健康白种女性采用低脂肪饮食。为了抑制她的食欲， 该27岁白种女性敷用持续释放出1 % w/w比马前列素比的马前列素透皮贴剂达30天。结 果，她的瘦素水平升高，并且她经历了食欲抑制以及与不敷用含有比马前列素的透皮贴剂 的情况相比更大的体重减轻。
【主权项】
1. 一种增加人的瘦素水平的方法，所述方法包括向所述人施用比马前列素。2. 如权利要求1所述的方法，其中全身施用所述比马前列素。3. 如权利要求1所述的方法，其中局部施用所述比马前列素。4. 如权利要求3所述的方法，其中所述比马前列素增加脂肪组织中的瘦素生成。5. 如权利要求3所述的方法，其中所述方法增加前脂肪细胞中的瘦素生成。6. 如权利要求1所述的方法，其中所述方法抑制人的食欲。7. 如权利要求3所述的方法，其中所述方法可用于治疗II型糖尿病。8. 如权利要求3所述的方法，其中所述方法可用于治疗选自代谢性疾病、II型糖尿病、 胰岛素抗性综合征、代谢综合症和非酒精性脂肪肝的疾患。9. 如权利要求1所述的方法，其中所述方法导致体重减轻。10. 如权利要求3所述的方法，其中比马前列素通过透皮贴剂来施用。11. 如权利要求2所述的方法，其中皮下施用比马前列素。12. 如权利要求1所述的方法，其中所述方法可用于治疗肥胖症。13. 如权利要求1所述的方法，其中比马前列素是比马前列素前药。14. 如权利要求1所述的方法，其中所述方法减少或防止前脂肪细胞的分化。15. 如权利要求1所述的方法，其中比马前列素的局部或皮下敷用导致在所述敷用部 位和在所述敷用部位的远端处的脂肪减少。16. 如权利要求1所述的方法，其中所述方法防止并减少非酒精性脂肪肝的发作。17. 如权利要求1所述的方法，其中所述比马前列素浓度选自由.1%、. 3%、1%、2%和 3%w/w比马前列素组成的浓度。18. 如权利要求1所述的方法，其中所述比马前列素以透皮贴剂形式向所述患者施用。
【专利摘要】本发明提供用于增加瘦素生成和食欲抑制的前列腺酰胺类，诸如比马前列素及其前药。
【IPC分类】A61P3/10, A61K31/5575, A61P3/00, A61K9/70, A61P3/04
【公开号】CN105338985
【申请号】CN201480012846
【发明人】N·J·波洛索, R·M·伯克, M·E·贾斯特, D·F·伍德沃, T·J·马兹阿斯, S·卡纳莉, G·查尔斯
【申请人】阿勒根公司
【公开日】2016年2月17日
【申请日】2014年3月13日
【公告号】CA2901529A1, EP2968361A1, US20140275272, WO2014143629A1