用于增加瘦素生成的比马前列素的制作方法
【专利说明】用于増加瘦素生成的比马前列素
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2013年3月15日提交的美国临时专利申请序列号61/793, 132的权 益，该临时专利申请的全部内容以引用的方式并入本文中。 发明领域
[0003] 本发明涉及用于增加瘦素生成和食欲抑制的前列腺酰胺类（诸如比马前列素及 其前药）的用途。
[0004] 发明背景
[0005] 瘦素是在脂肪组织中生成的主要激素，已证明该激素调节食欲[H alaas几、 Gajiwala KS、Maffei M等人。Weight-reducing effects of the plasma protein encoded by the obese gene. Science. 1995 ;269(5223):543-546r]并且改变对食物甜味的味觉 [Kawai K，Sugimoto K，Na kashima K，Miura H，Ninomiya Y，Proc Natl Acad Sci USA. 2000 年9月26日；97(20) :11044-9]。瘦素也是能量平衡的长期调节的介体，其抑制食物摄取 并由此导致体重减轻（Klok，"The Role of Leptin an d Ghrelin in the Regulation of Food Intake and Body Weight in H umans:A Review". Obes. Rev. 2007 年 I 月；8 (I): 21-34)〇
[0006] 比马前列素 （AGN 192024)是一种已被用于眼内压降低治疗的合成前列腺酰胺， 诸如LUMIGAM? 0. 03、LUMIGAN? 0. 01和GANFORT?。已证明比马前列素诱导 睫毛和毛发生长并且为此目的以商品LATISSE?.丨·.市销售。还已证明局部敷用（约10% 的体表覆盖率）的比马前列素在每天一次局部敷用的6个月研究期间导致大鼠中在敷用部 位的远端部位处的皮下脂肪减少（参见图1)。该敷用也导致体重随时间减轻（参见图2)。
【发明内容】
[0007] 在此提出：除了其他治疗用途外，比马前列素还可以通过食欲抑制激素-瘦素的 调节来介导体重减轻和体重增加。比马前列素的另一个益处可以是维持非肥胖个体的体 重控制，亦即抑制具有正常体重的个体的食欲，结合或不结合节食而使用，或者作为减肥手 术、胃束带术（Lap-band)或者其中体重控制将会是合适的其他方法（例如，在戒烟计划期 间，长时间使用全身类固醇，以减少暴食或者高糖食物摄取）的辅助手段。此外，如本申请 中所描述比马前列素的使用可以应用于大范围的病症，诸如代谢性疾病、II型糖尿病、胰岛 素抗性综合征、和非酒精性脂肪肝。比马前列素的递送可以是局部、口服、全身（诸如通过 皮肤贴剂、皮下、舌下以及通过栓剂），以获得该化合物的全身暴露。
[0008] 术语"前药"是根据其一般的通常含义而使用，并且意图表示在产生药理作用之前 需进行化学或酶促转化从而在体内释放出活性母体药物的化合物。
[0009] "药学上可接受的载体"或"药学上可接受的赋形剂"意指可用于制备药物组合物 的一种载体或赋形剂；该药物组合物通常是安全、无毒且在生物学上或其它方面是合意的， 并且包括对于兽用及人药用可接受的载体或赋形剂。本说明书和权利要求中所使用的"药 学上可接受的载体/赋形剂"包括一种和多于一种的这种赋形剂。
[0010] 术语"治疗（treat) "、"治疗（treating) "或"治疗（treatment) "是指在损伤、病 变或疾患的治疗或改善方面获得成功的任何标记；包括任何客观或主观的参数，诸如症状 的减轻、缓解、减弱或者使患者对损伤、病变或疾患更加可以忍受；退化或衰退速率的减慢； 使退化的终点较为虚弱；改善患者的生理或心理状态。症状的治疗或改善可以是基于客观 和主观的参数，这些参数包括身体检查、神经精神检查、和/或精神评估的结果。例如，本文 中所给出的某些方法通过在抑制癌症生长和/或导致癌症的缓解方面降低癌症的发病率 而成功地治疗癌症。
[0011] 化合物的"有效量"是指足以促进疾病症状的治疗、预防或及减轻的量。在关于 疾病治疗进行陈述的情况下，"有效量"也可被称为"治疗有效量"。一种或多种症状的"减 轻"（及该短语的语法对等词）意指症状的严重程度或频率的减小、或者症状的消除。药物 的"预防有效量"是当向受试者施用时，将具有预期的预防作用（例如，预防或延缓疾病、病 症或疾患的发作（或复发））、或者降低疾病、病症或疾患或者其症状的发作（或复发）可能 性的药物的量。全部的预防作用不一定通过一个剂量的施用而发生，并且可能只在一系列 剂量的施用之后而发生。因此，预防有效量可在一次或更多次施用中而施用。
[0012] 在本文中所描述方法的上下文中，术语"局部的"在传统意义上涉及掺入合适的药 用载体中并且在受试者的局部治疗部位进行施用的化合物或药物组合物的施用。因此，术 语"局部用药物组合物"包括其中化合物是通过与局部治疗部位（例如皮肤）直接接触而 在外部施用的那些药物形式。术语"局部表皮用药物组合物"是指适合于针对皮肤表皮层 (例如眼睑、眉部、头皮或身体）施用的药物组合物。术语"局部施用"是指通过与局部治疗 部位直接接触而在外部施用。术语"局部表皮施用"是指通过与表皮直接接触而在外部施 用。
[0013] 本发明的一些实施方案包括在下面的段落中：
[0014] 1) -种增加人的瘦素水平的方法，该方法包括向人施用比马前列素。
[0015] 2)如段落1所述的方法，其中全身施用比马前列素。
[0016] 3)如段落1所述的方法，其中局部施用比马前列素。
[0017] 4)如段落1-3所述的方法，其中比马前列素增加脂肪组织中的瘦素生成。
[0018] 5)如段落2-4所述的方法，其中该方法增加前脂肪细胞中的瘦素生成。
[0019] 6)如段落1-5中所述的方法，其中该方法抑制人的食欲。
[0020] 7)如段落1和2所述的方法，其中该方法可用于治疗II型糖尿病。
[0021] 8)如段落1和2所述的方法，其中该方法可用于治疗选自代谢性疾病、II型糖尿 病、胰岛素抗性综合征、代谢综合症和非酒精性脂肪肝的疾患。
[0022] 9)如段落1和2所述的方法，其中口服施用比马前列素。
[0023] 10)如段落3所述的方法，其中比马前列素通过透皮贴剂来施用。
[0024] 11)如段落2所述的方法，其中皮下施用比马前列素。
[0025] 12)如段落1-6所述的方法，其中该方法可用于治疗肥胖症。
[0026] 13)如段落1-6所述的方法，其中比马前列素呈比马前列素前药的形式。
[0027] 14)如段落1所述的方法，其中该方法减少或防止如果不施用比马前列素则将会 发生的前脂肪细胞的分化。
[0028] 15)如段落1所述的方法，其中比马前列素的局部或皮下敷用导致在敷用部位和 在敷用部位的远端处的脂肪减少。
[0029] 16) -种减少体重或导致全身体重减轻的方法，该方法包括向患者施用比马前列 素。
[0030] 17)如段落16所述的方法，其中局部敷用比马前列素。
[0031] 18)如段落1-17所述的方法，其中比马前列素为0. 1-3% w/v。
[0032] 19)如段落1所述的方法，其中该方法防止非酒精性脂肪肝的发作。
[0033] 20)如段落1和16所述的方法，其中比马前列素浓度选自由.1%、. 3%、1%、2% 和3% w/w比马前列素组成的浓度。
[0034] 21)如段落1所述的方法，其中所述比马前列素以透皮贴剂形式向所述患者施用。
[0035] 附图简述
[0036] 图1示出了使用媒介物和敷用3% w/v比马前列素在比马前列素敷用部位的远端 部位处的皮下脂肪减少；
[0037] 图2示出了在用马前列素进行治疗后的体重减轻。以图2中所示的剂量，用比马 前列素对大鼠进行局部治疗；
[0038] 图3示出比马前列素增加人前脂肪细胞中的瘦素生成。媒介物是DMS0,比马前列 素治疗的浓度为ltM。在8天比马前列素治疗期间对瘦素的刺激；
[0039] 图4示出比马前列素导致自助餐饮食（cafeteria diet)大鼠中的瘦素水平升高； 以及
[0040] 图5示出比马前列素以剂量依赖性的方式减小由自助餐饮食诱导的脂肪肝变化。
[0041] 发明详述
[0042] 本发明涵盖比马前列素的新型用途，包括其他已知的前列腺酰胺类、和比马前列 素结构类似物及其前药（非限制性实例包括：酰基、酰基酯类、氨基酸类和磷酸酯类和前 列腺酰胺类，如美国专利第5, 688, 819号中所公开，该专利的内容以引用的方式并入本文 中）。检查了比马前列素对从脂肪组织中释放出的激素的作用。
[0043] 在图1中，对大鼠每天一次局部敷用比马前列素，持续6个月。对大鼠的治疗导致 明显的局部皮下脂肪减少，以及在相邻部位和远端部位的局部皮下脂肪减少。图2描述了 通过测量治疗后该化合物的血液水平而获得的比马前列素的全身暴露（局部敷用）。比马 前列素作用的主要标靶是前脂肪细胞，正如通过其抑制分化的活性所测定的。另外，对人前 脂肪细胞的处理导致瘦素