固体药用组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种含有由通式（1)表示的化合物或其盐的固体药用组合物：
在式（1)中，R1表示一个或两个以上的氢原子可被卤素原子、氨基或氰基取代的具有 I- 3个碳原子的烷基，R2表示具有1-3个碳原子的烷基、氢原子、卤素原子、羟基或氨基，R3 表不氢原子或卤素原子，R4表不氢原子或氟原子，和X表不卤素原子。
【背景技术】
[0002] 虽然一些活性药物成分在单一的固体状态是稳定的，但是活性药物成分的晶体应 变等变化是由形成制剂的压力成型引起的，且促进获得的药用组合物中活性药物成分的分 解（专利文献1-7)。作为解决这样的问题的常规技术，已知：加入低熔点油脂物质的方法 (专利文献1)、调节未包衣的片剂密度和硬度至特定范围内的方法（专利文献2)、加入角叉 菜胶等亲水性物质的方法（专利文献3)、采用湿润颗粒的方法（专利文献4)、加入饱和高 级脂肪酸和/或饱和高级醇的方法（专利文献5和6)、加入蔗糖脂肪酸酯的方法（专利文 献7)、加入明胶微球和/或明胶泡沫的方法（专利文献8)和使用单糖醇的方法（专利文献 9 和 10)〇
[0003] 另一方面，已经知道在某些情况下引起胶凝的一些活性药物成分（专利文献 II- 17和非-专利文献1和2)。作为主药被稳定的含有喹诺酮羧酸抗微生物剂的制剂，已 知：含有酸性添加剂的口服组合物（专利文献18)和含有酸性添加剂的注射制剂（专利文 献19和20)。
[0004] 引用文献列表 专利文献 专利文献 I :JPH05-194218 专利文献 2 :JP2006-111639 专利文献 3 :JP2008-528465 专利文献 4 :JPH10-245335 专利文献 5 :JPS62-252723 专利文献 6 :JPS63-270624 专利文献 7 :JPH08-175996 专利文献8 :W01990/007327小册子 专利文献9 :W02002/080013小册子 专利文献 10 :JPHl 1-130674 专利文献 11 :JP2006-298811 专利文献 12 :W02006/030826 专利文献 13 :JP2002-505290 专利文献 14 :JP2004-522782 专利文献 15 :JPS62-123118 专利文献 16 :W02006/059716 专利文献 17 :JP2002-530338 专利文献 18 :JP2004-339198 专利文献 19 :JP2004-509921 专利文献 20 :W02006/004028 非专利文献 非专利文献 I : Journal of Pharmaceutical Science and Technology, Japan, Vol. 55, No. 3 (1995), pp. 175-182 非专利文献 2 :Pharm Tech Japan, vol. 17, No. 4 (2001) 87-100 (619-632) 〇
[0005] 发明概述 技术问题 本发明提供一种新的可抑制所含的由以下通式（1)表示的化合物（下文也称为式（I) 化合物）或其盐分解的药用组合物和制备该药用组合物的方法：
在式（1)中，R1表示一个或两个以上的氢原子可被卤素原子、氨基或氰基取代的具有 1-3个碳原子的烷基，R2表示具有1-3个碳原子的烷基、氢原子、卤素原子、羟基或氨基，R3 表不氢原子或卤素原子，R4表不氢原子或氟原子，和X表不卤素原子。
[0006] 解决问题的技术方案 本发明人已经研究了可抑制所包含的式（1)化合物分解的药用组合物的制剂。在研究 期间已经明确了：包含在式（1)化合物中的环丙基氨基甲基结构很可能被化学分解，和环 丙基被除去的由通式（2)表示的化合物（下文称为式（2)化合物）由于干法制粒等压力成 型而产生：
在式（2)中，R1、R2、R3,和X与上述定义相同。
[0007] 本发明人已深入调查，并且结果发现，当形成含有式（1)化合物或其盐、纤维素赋 形剂和预定的酸性物质的组合物时，可抑制式（1)化合物化学分解为例如式（2)化合物等。 因此，本发明得以完成。
[0008] 本发明的概述如下：
[1] 一种固体药用组合物，其包含由通式（1)表示的化合物或其盐、纤维素赋形剂和 pH 4. 0以下的酸性物质：
其中R1表示一个或两个以上的氢原子可被卤素原子、氨基或氰基取代的具有1-3个碳 原子的烷基，R2表示具有1-3个碳原子的烷基、氢原子、卤素原子、羟基或氨基，R3表示氢原 子或卤素原子，R 4表不氢原子或氟原子，和X表不卤素原子。
[0009] [2]依据[1]的固体药用组合物，其包含选自谷氨酸盐酸盐、酒石酸、柠檬酸、苹 果酸、富马酸、柠檬酸二氢钠、谷氨酸、天冬氨酸和藻酸的一种或两种以上的化合物作为酸 性物质。
[0010] [3]依据[1]的固体药用组合物，其中酸性物质具有30%以下的20°C水中溶解度。 [0011] [4]依据[1]或[3]的固体药用组合物，其中酸性物质具有2. 2以上且4. 0以下 的pH。
[0012] [5]依据[1]的固体药用组合物，其包含选自富马酸、柠檬酸二氢钠、谷氨酸、天 冬氨酸和藻酸的一种或两种以上的化合物作为酸性物质。
[0013] [6]依据[1]-[5]的任一项的固体药用组合物，其中纤维素赋形剂是结晶纤维 素。
[0014] [7]依据[1]-[6]的任一项的固体药用组合物，其中固体药用组合物含有由式 (1)表示的化合物的盐酸盐作为由式（1)表示的化合物或其盐。
[0015] [8]依据[1]的固体药用组合物，其通过混合由式（1)表示的化合物或其盐、纤维 素赋形剂和酸性物质并将获得的混合物通过干法制粒方法制粒而获得。
[0016] [9] -种制备固体药用组合物的方法，其包括： 混合由通式（1)表示的化合物或其盐、纤维素赋形剂和pH 4.0以下的酸性物质：
其中R1表示一个或两个以上的氢原子可被卤素原子、氨基或氰基取代的具有1-3个碳 原子的烷基，R2表示具有1-3个碳原子的烷基、氢原子、卤素原子、羟基或氨基，R3表示氢原 子或卤素原子，R4表不氢原子或氟原子，和X表不卤素原子；和 将获得的混合物通过干法制粒方法制粒。
[0017] 发明的有益效果 本发明可提供一种新的可抑制所包含的式（1)化合物或其盐分解的组合物以及制备 该组合物的方法。
[0018] 附图简述 图1是7-[(3S, 4S)-3-{(环丙基氨基）甲基}-4-氟R比略烧-1-基}-6-氟-1-(2-氟 乙基）-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸盐酸盐（A-型晶体）的X射线粉末衍 射图。
[0019] 图2是7_[ (3S, 4S) _3_ {(环丙基氨基）甲基} _4_氣R比略烧_1_基} _6_氣-1-(2_氣 乙基）-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸盐酸盐水合物（B-型晶体）的X射线 粉末衍射图。
[0020] 图3是实施例1获得的片剂在刚制备后的照片。
[0021] 图4是实施例2获得的片剂在刚制备后的照片。
[0022] 图5是实施例3获得的片剂在刚制备后的照片。
[0023] 图6是实施例4获得的片剂在刚制备后的照片。
[0024] 图7是实施例5获得的片剂在刚制备后的照片。
[0025] 图8是实施例6获得的片剂在刚制备后的照片。
[0026] 图9是实施例7获得的片剂在刚制备后的照片。
[0027] 图10是实施例8获得的片剂在刚制备后的照片。
[0028] 图11是实施例9获得的片剂在刚制备后的照片。
[0029] 图12是实施例1获得的片剂于60°C和90% RH条件下贮存2周后的照片。
[0030] 图13是实施例2获得的片剂于60°C和90% RH条件下贮存2周后的照片。
[0031] 图14是实施例3获得的片剂于60°C和90% RH条件下贮存2周后的照片。
[0032] 图15是实施例4获得的片剂于60°C和90% RH条件下贮存2周后的照片。
[0033] 图16是实施例5获得的片剂于60°C和90% RH条件下贮存2周后的照片。
[0034] 图17是实施例6获得的片剂于60°C和90% RH条件下贮存2周后的照片。
[0035] 图18是实施例7获得的片剂于60°C和90% RH条件下贮存2周后的照片。
[0036] 图19是实施例9获得的片剂于60°C和90% RH条件下贮存2周后的照片。
[0037] 图20是实施例11获得的片剂于60°C和90% RH条件下贮存2周后的照片。
【具体实施方式】
[0038] 下文详细地说明本发明的一个实施方案。
[0039] 该实施方案涉及一种固体药用组合物，其至少包含由通式（1)表示的化合物或其 盐、纤维素赋形剂和pH 4.0以下的酸性物质。
[0040] 本文的固体药用组合物表示包含所含有的固体组分的药用组合物。
[0041] [化学式6]
在式（1)中，R1表示具有1-3个碳原子的烷基，R2表示具有1-3个碳原子的烷基、氢原 子、卤素原子、羟基或氨基，R3表示氢原子或卤素原子，R4表示氢