用于治疗病毒感染的大环脱氮-嘌呤酮的制作方法
【专利说明】用于治疗病毒感染的大环脱氮-嘌呤酮
[0001] 本发明涉及大环脱氮-嘌呤酮衍生物、用于制备它们的方法、药物组合物、以及它 们在治疗病毒感染中的用途。
[0002] 本发明涉及大环脱氮-嘌呤酮衍生物在治疗病毒感染、免疫或炎性失调中的用 途，由此涉及toll样受体（TLR)的调节或激动。Toll样受体是主要的跨膜蛋白质，其特征 在于一种细胞外富含亮氨酸的结构域以及包含一个保守区域的细胞质延伸。先天免疫系统 可以经由在某些类型的免疫细胞的细胞表面上表达的这些TLR来识别病原体相关分子模 式。外来病原体的识别活化了细胞因子的产生以及在吞噬细胞上的共刺激分子的上调。这 导致T细胞行为的调节。
[0003] 估计到大部分哺乳动物种类具有十种与十五种之间的Toll样受体类型。已经在 人类连同小鼠中鉴定了十三种TLR(即TLRl至TLR13)，并且已经在其他哺乳动物物种中发 现许多它们的等价型。然而，在人类中发现的某些TLR的等价型并不存在于所有哺乳动物 中。例如，一种编码类似于人类中TLRlO的蛋白质的基因存在于小鼠中，但是该基因显现出 过去在某位点被一种反转录病毒损坏。另一方面，小鼠表达TLR1UTLR12以及TLR13,它们 均不存在于人类中。其他的哺乳动物可以表达尚未在人类中发现的TLR。其他的非哺乳动 物物种可以具有与哺乳动物不同的TLR，如TLR14(其在东方飩（Takifugu pufferfish)中 发现）所证实的。这可以使得使用实验动物作为人类先天免疫模型的方法复杂化。
[0004] 对于toll样受体的详细综述参见以下杂志论文。霍夫曼，J. A(Hoffmann，J. A)《自 然》（Nature)426,第 33-38 页，2003 ;阿基拉，S(Akira，S·)，竹田，K(Takeda，K.)和贝少， T (Kaisho，T.)《免疫学年鉴》（Annual Rev. Immunology)，21，第 335-376 页，2003;尤勒维 奇，R. J. (Ulevitch，R. J.)《自然综述：免疫学》(Nature Reviews :Immunology)4,第512-520 页，2004。
[0005] 先前已经描述了指示对Toll样受体有活性的化合物，如WO 2006/117670中的嘌 呤衍生物、WO 98/01448和WO 99/28321中的腺嘌呤衍生物、以及WO 2009/067081中的嘧 啶。
[0006] 然而，存在一种强烈的对于新颖Toll样受体调节物的需要，这些调节物与现有技 术的化合物相比具有优选的选择性、更高的效力、更高的新陈代谢稳定性以及改进的安全 性。
[0007] 在治疗某些病毒感染时，如同对于丙型肝炎病毒（HCV)的情况，可以给予干扰素 (IFN-α)的定期注射。有关更多信息参见弗莱德（Fried)等人，用于慢性丙型肝炎病毒 感染的聚乙二醇干扰素-α外加利巴韦林（Peginterferon-alfa plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection)，《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med) 2002; 347 :975-82。可口服的小分子IFN诱导物提供了降低的免疫原性以及给予便利性的潜在 优势。因此，新颖的IFN诱导物是用于治疗病毒感染的潜在有效的新类别药物。具有抗病 毒效果的小分子IFN诱导物的一个实例，参见德克拉克，E. (De Clercq，E.);迪斯卡帕斯， J. (Descamps，J.);德索梅尔，P. (De Somer，P.)《科学》（Science) 1978, 200, 563-565。
[0008] 在某些类型的癌症的治疗中还给出了与其他药物组合的IFN-α (《欧洲癌症杂志》 (Eur.J. Cancer) 46, 2849-57,以及《癌症研究》（Cancer Res.) 1992, 52,1056)。由于 TLR 7/8激动剂诱导显著的Thl应答的能力，它们也是感兴趣的疫苗佐剂（《人类疫苗》（Hum. Vaccines) 2010,6, 322-335,以及《人类疫苗》H(um. Vaccines) 2009, 5, 381-394) 〇
[0009] 根据本发明提供了一种具有化学式（I)的化合物
[0011] 及其药学上可接受的盐，其中
[0012] X是氧、氮或硫
[0013] Y表示包含至少一个氮的芳族环或杂环，该芳族环或杂环任选地被独立地选自以 下的一个或多个取代基取代=C1 6烷基、C i 4烷氧基、三氟甲基或卤素，
[0014] Z代表任选地被烷基或烷基羟基取代的C1 i。饱和或不饱和烷基；
[0015] 或 Z 代表 C1 6烷基-NH-C (0) -C i 6烷基-、C i 6烷基-NH-或 C i 6烷基-NH-C (0) -C i 6 烷基_〇_ ;
[0016] 或Z代表C1 i。烷基-〇-，其中所述烷基是不饱和的或饱和的并且可以任选地被烷 基或烷基羟基取代，
[0017] 或Z代表C1 6烷基-〇_C i 6烷基_，其中所述烷基是饱和的或不饱和的并且可以任 选地被烷基或烷基羟基取代
[0018] 或Z代表C1 6烷基-〇_C i 6烷基-〇_，其中所述烷基是不饱和的或饱和的并且可以 任选地被烷基或烷基羟基取代。
[0019] 根据本发明具有以下化学式之一的优选化合物是选自下组：
[0020]
[0021] 本发明的一部分还是一种药物组合物，该药物组合物包含一种具有化学式（I)的 化合物或其一种药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，连同一种或多种药学上可接受 的赋形剂、稀释剂或载体。
[0022] 另外属于本发明的是用作药剂的一种具有化学式（I)的化合物或其一种药学上 可接受的盐、溶剂化物或多晶型物或者以上提到的一种药物组合物。
[0023] 本发明还涉及用于在治疗一种其中涉及TLR7调节的病症中使用的一种具有化学 式（I)的化合物或其一种药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物或者以上提到的一种药 物组合物。
[0024] 术语"烷基"是指含有指定数目碳原子的直链或支链的大多数饱和的（但在根据 本发明的特定化合物中是不饱和的）脂肪族烃。
[0025] 术语"卤素"是指氟、氯、溴或碘。
[0026] 术语"烷氧基"是指单独键合到氧的烷基（碳和氢链），例如像甲氧基基团或乙氧 基基团O
[0027] 具有化学式（I)的化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐以及碱盐。合适的 酸加成盐是从形成无毒盐的酸形成。合适的碱盐是从形成无毒盐的碱形成。
[0028] 本发明的化合物还可以按非溶剂化的和溶剂化的形式存在。术语"溶剂化物"在此 使用以描述包括本发明的化合物以及一种或多种药学上可接受的溶剂分子（例如，乙醇） 的分子络合物。
[0029] 术语"多晶型物"是指本发明的化合物以多于一种的形式或晶体结构存在的能力。
[0030] 本发明的化合物可以按所谓的"互变异构体"形式存在，该互变异构体形式是指容 易通过称为互变异构化的化学反应相互转化的有机化合物的异构体。这个反应导致氢原子 或质子正式转移，伴随着单键和相邻双键的转变。
[0031 ] 可以将本发明的化合物以晶态的或非晶态的产物给予。可以通过例如沉淀、结晶、 冷冻干燥、喷雾干燥或蒸发干燥的方法获得呈固体塞、粉剂或膜的这些化合物。它们可以单 独给予或与一种或多种本发明的其他化合物组合给予或与一种或多种其他药物组合给予。 通常，它们将作为与一种或多种药学上可接受的赋形剂相结合的配制品而给予。术语"赋形 剂"在此使用以描述除本发明的一种或多种化合物之外的任何成分。赋形剂的选择大体上 取决于例如具体给予模式、赋形剂对溶解性和稳定性的影响以及剂型的性质等因素。
[0032] 本发明的化合物或其任何亚群可制成各种给药目的药物制剂。作为合适的组合物 可以引用所有通常用于全身给药的组合物。为制备本发明的药物组合物，将作为活性成分 的有效量的具体化合物，任选为加成盐形式与药学上可接受的载体组合成紧密混合物，其 载体根据给药需要的剂型可以采用各种形式。令人希望地，这些药物组合物处于适合于例 如口服、经直肠或经皮给予的单位剂型。例如，在制备处于口服剂型的这些组合物中，可以 采用任何常见药物介质，在口服液体制剂（例如悬浮液、糖浆剂、酏剂、乳液以及溶液）的情 况下，诸如像，水、乙二醇、油、醇以及类似物；或在粉剂、丸剂、胶囊和片剂的情况下，固体载 体，例如淀粉、糖、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂以及类似物。因为其容易给予，片 剂和胶囊剂代表了最有利的口服单位剂型，在该情况下显然使用固体药物载体。还包括在 使用之前不久可以被转变为液体形式的固体形式制品。在适用于经皮给药的组合物中，该 载体可任选地包括穿透提髙剂和/或合适的润湿剂，任选地以较小比例结合任何性质的合 适添加剂，所述添加剂不会对皮肤引入显著的有害作用。所述添加剂可促进向皮肤给药和/ 或可有助于制备期望的组合物。能以不同方式给予这些组合物，例如，作为透皮贴剂、作为 点剂、作为软膏剂。还可以经由吸入或吹入法借助于在本域中采用的用于经由此方式给予 的方法和配制品来给予本发明的化合物。因此，大体上，本发明的化合物能以溶液、悬浮液 或干燥粉剂的形式而被给予至肺部。
[0033] 为了便于给药和剂量的均一性，将上述药物组合物配制成单位剂型是特别有利 的。如在此使用的单位剂型指的是适合作为单位剂量的物理离散单位，各单位含有预定量 的活性成分，该预定量的活性成分经计算与所需药物载体相结合而产生所希望的治疗效 果。此类单位剂型的实例是片剂（包括刻痕或包衣的片剂）、胶囊剂、丸剂、粉末包（powder packet)、懦米纸剂（wafer)、栓剂、可注射溶液或悬浮液以及类似剂型，及其分离的多个。 [0034] 在感染性疾病治疗领域中的普通技术人员将能够从下文所呈现的测试结果来确 定有效量。通常认为有效日用量为从〇. 〇lmg/kg至50mg/kg体重，更优选从0. lmg/kg至 10mg/kg体重。可适合地将所需剂量在1天中以合适的时间间隔分2个、3个、4个或更多个 子剂量形式给予。所述子剂量可以被配制成单位剂型，例如每一单位剂型包含1至l〇〇〇mg、 且特别是5至200mg的活性成分。
[0035] 如本领域的普通技术人员所熟知的，给予的精确剂量和频率取决于使用的具有化 学式（I)的具体化合物、正在被治疗的具体病症、正在被治疗的病症的严重性、具体患者的 年龄、体重和总体身体健康状况、连同个体可能服用的其他药物。此外，显然该有效量可以 降低或增加，这取决于所治疗的受试者的反应和/或取决于对本发明的这些化合物开处方 的医师的评估。因此以上所提及的有效量的范围仅仅是指导而不是旨在以任何程度限制本 发明的范围或用途。
[0036] 制备最终产物的总体方案：方法1
[0037]
[0038] 中间体B1的合成
[0039] 在室温下，将 S0Cl2(80mL ;L llmol)逐滴添加到 Gl(19. Ig 在 CH2Cl2 (230mL)中的混合物里。将该混合物在室温下搅拌16h。蒸发溶剂，并且将残余物溶 解于CH2Cl2中并用NaHCO 3饱和水溶液处理直至碱性pH。将各层分离并用CH不12萃取水层 (两次）。将合并的有机层经MgSO 4干燥，过滤并且在真空中浓缩以给出20.1 g的棕色油。 将该粗化合物不经进一步纯化而用于下一步骤中。
[0041] 中间体Cl的合成
[0042] 将该反应在两个批次（13. 6mmol和27. Immol的Al)上平行地进行。
[0043] 在室温下，向 Al (5. Og ;13· 6mmol)和 K2C03(3. 75g ;27· Immol)在丙酮（IOOmL)中 的溶液里添加 BI (4. 46g ;24. 4mmol)和NaI (2. 23g ;14. 9mmol)。将该混合物在室温下搅拌 16h。将该混合物过滤并将滤液在真空中蒸发以给出一种棕色油。将两个批次合并并且通 过制备型LC(不规则SiOH 15-40 ym，220g格瑞斯（Grace)，流动相梯度：CH2Cl2/EtOAc从 100/0至80/20)进行纯化。将含有产物的级分合并，并且将溶剂在真空中去除以给出18. 6g 的中间体Cl (89 %产率）。
[0044]
[0045] 中间体D1的合成
[0046] 向 Cl (18. 6g ;36. lmmol)在 THF (300mL)中的溶液里添加 NH3水溶液（30 % ) (290mL)，并且将该混合物在室温下搅拌16h。将该混合物用EtOAc和饱和NaCl溶液吸收， 分离各层并且将有机层经MgSO 4干燥，过滤并且将该溶剂在减压下去除以给出16. 7g的黄 橙色油。将该粗产物在高真空下干燥，以给出16. 5g的粘性黄橙色的固体，将其直接用于下 一步骤。
[0048] 中间体El的合成
[0049