阻止滥用的方法和组合物的制作方法
【专利说明】阻止滥用的方法和组合物
[0001] 相关申请的交叉参考 本申请要求2013年7月3日提交的美国临时专利申请61/842, 424的优先权权益，其 通过引用而全文结合到本文中。
[0002] 背景 药物滥用者和/或上瘾者通常可能服用含有一种或多种活性药物旨在口服给予的固 体剂型，并且压碎、剪切、研磨、嚼、溶解和/或加热、提取或另外篡改或破坏剂型，使得显著 部分的或甚至全部量的活性药物可用于给予。
[0003] 存在各种给予途径使滥用者可常用于滥用含有药物的制剂。在许多情况下，滥用 者可通过非法的化学过程将在剂型中发现的前体化合物（例如伪麻黄碱或麻黄碱）转化为 去氧麻黄碱。这样的方法的实例包括Nazi法、红磷法、振动和烘焙法或一锅系统。
[0004] 持续需要新的和有效的方法和组合物来阻止药物产品（例如，口服给予的药物产 品）的滥用，包括但不限于经历滥用的药物的立即释放、持续或延长释放和延缓释放制剂。
[0005] 发明概述 在一个实施方案中，本发明包括：去氧麻黄碱前体、形成凝胶的聚合物、具有脂质骨 架的乳化剂、崩解剂和表面活性剂，其中乳化剂与形成凝胶的聚合物基于重量的比率在约 10:1和1:10之间。
[0006] 附图简述 图1显示含有溶剂和锂的活性一锅反应。
[0007] 发明详述 本发明包括滥用阻止制剂，用于降低提取前体药物或化学品的可能性，所述前体药物 或化学品可进一步加工成为滥用的药物。在一些实施方案中，滥用阻止制剂还可降低以下 一种或多种的可能性：a)肠胃外滥用，b)吸入（例如，通过鼻或口腔呼吸途径），和/或c) 口服滥用药物，用于满足身体或生理依赖性。
[0008] 在一些实施方案中，通过提供药物组合物，本发明阻止滥用，所述组合物包括治疗 活性药物，特别是一种或多种易于滥用的治疗活性药物，和一种或多种通过以下方式可妨 碍前体药物或化学品的提取或转化的脂质：1)与反应物结合，以防止提取或转化，例如通 过优先与反应物（例如，碱金属，例如，锂或钠）在一锅系统中反应；和/或2)在含有药物 的层中增溶，以防止分离可用形式的药物。在一些实施方案中，本发明通过提供药物组合物 阻止滥用，所述组合物具有易于滥用的治疗活性药物，具有一种或多种通过以下方式可妨 碍前体药物或化学品的提取或转化的乳化剂：1)增强聚合物的胶凝性质；2)用作乳化剂 以防止在反应相之间分开，从而防止分离可用形式的药物；和/或3)与反应物结合，以防 止提取或转化，例如通过优先与锂在一锅系统中反应。
[0009] 在一些实施方案中，本发明抑制滥用者完成经由非法的化学过程将一种药物转化 为另一种的能力，包括但不限于"Nazi法"、"红磷法"和"振动和烘焙法"。在一些实施方案 中，本发明的组合物可防止在单一容器（例如瓶子或罐）中合成去氧麻黄碱，称为"一锅系 统"。这样的系统可通常含有非极性溶剂（包括但不限于燃料、启动流体、庚烷等）、氢氧化 钠、硝酸铵、锂、水和含有麻黄碱的冷药物。含有溶剂和锂的活性一锅反应在图1中说明。
[0010] 1.滥用阳Ih制剂的组成 A.话用于本发明的药物 任何药物、治疗可接受的药物盐、药物衍生物、药物类似物、药物同系物或多晶型物可 用于本发明。在一个实施方案中，药物为口服给予的药物。在某些实施方案中，使用易于滥 用的药物。在一些实施方案中，可使用为滥用药物（例如去氧麻黄碱）前体的药物。通常 易于滥用的药物包括对精神起作用的药物和镇痛剂，包括但不限于阿片样物质、鸦片剂、兴 奋剂、镇定剂、麻醉剂和可引起心理和/或身体依赖性的药物。在一些实施方案中，本发明 可包括本文描述的药物的任何拆分的异构体和/或其盐。
[0011] 在一些实施方案中，用于本发明的药物可包括去甲伪麻黄碱、苯丙胺样化合物、 苯丙胺和去氧麻黄碱前体包括麻黄碱、伪麻黄碱、盐酸伪麻黄碱、伪麻黄碱硫酸盐、苯丙醇 胺和哌甲酯或它们的组合。在一些实施方案中，药物包括类交感神经作用胺，例如在U. S. 6, 136, 864中描述的那些，其通过引用而全文结合到本文中。
[0012] 在一些实施方案中，用于本发明的药物可为一种或多种以下药物：扑热息痛、 阿芬太尼、苯丙胺、丁丙诺啡、布托啡诺、卡芬太尼、可待因、地佐辛、二氢可待因、二氢吗 啡、地芬诺酯、二丙诺啡、埃托啡、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、羟基-3-甲基芬太尼、 I evomethadry 1、左啡诺、洛芬太尼、哌替啶、美沙酮、哌甲酯、吗啡、纳布啡、纳美芬、轻考酮、 轻吗啡酮、喷他佐辛、哌替啶、右丙氧芬、瑞芬太尼、舒芬太尼、他喷他多（tapentadol)、替利 定和曲马多（tramodol)、它们的盐、衍生物、类似物、同系物、多晶型物和任何前述药物的混 合物。
[0013] 在一些实施方案中，可易于滥用的用于本发明的药物包括一种或多种以下药 物：阿洛巴比妥、烯丙罗定、阿普唑仑、苯丙胺、安非他尼、异戊巴比妥、阿尼利定、巴比 妥、贝齐米特、溴西泮、二氮杂議!、溴替唑仑、丁巴比妥、卡马西泮、去甲伪麻黄碱/D-去 甲伪麻黄碱、氯氮_、氯巴占、氯硝西泮、氯氮_、氯噻西泮、氯隨唑仑、环己巴比妥、 赛克罗酚（cyclorphan)、环丙诺啡、地洛西泮、地恩丙胺、地西泮、二氢吗啡、地美沙朵、 dimephetamol、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、屈大麻酸、依他佐辛、艾司挫仑、氯氟議!乙 酯、依托尼秦、芬坎法明、芬乙茶碱、芬普雷司、氟地西泮、氟硝西泮、氟西泮、哈拉西泮、卤 沙唑仑、羟基哌替啶、异美沙酮、羟甲基吗啡喃、凯他唑仑、凯托米酮、氯普唑仑、氯甲西泮、 马吲哚、美达西泮、甲丙氨酯、美普他酚、美他佐辛、甲喹酮、甲苯比妥、甲乙哌酮、美托酮、 咪达唑仑、莫达非尼、麦罗啡、那碎因、尼美西泮、去甲西泮、去甲左啡诺、奥沙西泮、奥沙唑 仑、属于罂粟物种的植物的植物和植物部分、阿片全碱、pernoline、戊巴比妥、苯吗庚酮、 非诺啡烷、非那佐辛、苯哌利定、匹米诺定、福尔可定、芬美曲秦、芬特明、匹那西泮、哌腈米 特、普拉西泮、普罗法朵、普罗庚嗪、三甲利定、丙哌利定、仲丁比妥、司可巴比妥、替马西泮、 tapetadol、四氢西泮、曲马多、三唑仑、乙烯比妥，各自任选以相应的立体异构化合物和相 应的衍生物形式，包括酯、醚、盐和溶剂合物。
[0014] 在一些实施方案中，药物可以治疗有效量存在于治疗组合物中。在一些实施方案 中，药物以这样的量存在：约〇. 5重量％-约25重量％ ;约1重量％-约20重量％ ;约1重 量％-约18重量％ ;约1重量％-约16重量％ ;约1重量％-约14重量％ ;约1重量％-约12 重量％ ;约2重量％-约10重量％ ;约2重量％-约8重量％ ;约3重量％-约8重量％ ;约4重 量％-约7重量％ ;约5重量％-约7重量％，或约6重量％-约7重量％。在一些实施方案中， 药物可以这样的量存在于治疗组合物中：约1重量％ ;约1. 5重量％ ;约2重量％ ;约2. 5重 量％ ;约3重量％ ;约3. 5重量％ ;约4重量％ ;约4. 5重量％ ;约5重量％ ;约5. 5重量％ ;约 6重量％ ;约6. 5重量％ ;约7重量％ ;约7. 5重量％ ;约8重量％ ;约8. 5重量％ ;约9重量％ ; 约9. 5重量％ ;约10重量％ ;约10. 5重量％ ;约11重量％ ;约11. 5重量％ ;约12重量％ ;约 12. 5重量％ ;约13重量％ ;约13. 5重量％ ;约14重量％ ;约14. 5重量％ ;约15重量％ ;约 15. 5重量％ ;约16重量％ ;约16. 5重量％ ;约17重量％ ;约17. 5重量％ ;约18重量％ ;约 18. 5重量％ ;约19重量％ ;约19. 5重量％ ;或约20重量％。
[0015] 在一些实施方案中，药物以这样的量存在于治疗组合物中：约I mg，约2 mg，约3 mg，约 4 mg，约 5 mg，约 6 mg，约 7 mg，约 8 mg，约 9 mg，约 10 mg，约 11 mg，约 12 mg，约 13 mg，约14 mg，约15 mg，约16 mg，约17 mg，约18 mg，约19 mg，约20 mg，约21 mg，约22 mg， 约 23 mg，约 24 mg，约 25 mg，约 26 mg，约 27 mg，约 28 mg，约 29 mg，约 30 mg，约 31 mg， 约 32 mg，约 33 mg，约 34 mg，约 35 mg，约 36 mg，约 37 mg，约 38 mg，约 39 mg，约 40 mg， 约 41 mg，约 42 mg，约 43 mg，约 44 mg，约 45 mg，约 46 mg，约 47 mg，约 48 mg，约 49 mg，约 50 mg，约 55 mg，约 60 mg，约 65 mg，约 70 mg，约 75 mg，约 80 mg，约 85 mg，约 90 mg，约 95 mg，约 100 mg，约 125 mg，约 150 mg，约 175 mg，或约 200 mg。
[0016] 关于单位剂型的镇痛剂，这样的量可通常为约5, 25, 50, 75,100,125,150,175或 200 mg。更典型地，药物可以5-500 mg或甚至5-200 mg的量存在。在一些实施方案中，剂型 含有适量的药物以提供治疗效果。在一些实施方案中，除了上述易于滥用的药物以外，本发 明包括一种或多种可能具有或可能不具有药理学活性并且通常不易于滥用的组分。在某些 实施方案中，当与易于滥用的药物组合给予时，一种或多种通常不易于滥用的组分可具有 滥用阻止效果（如以下更详细描述的）。在包括易于滥用的药物的本发明的剂型的一个实 施方案中，一种或多种可引起滥用阻止效果的另外的药物可以亚治疗或亚临床量包括在剂 型中。这样的具有滥用阻止效果的另外的药物描述于美国专利申请公布号2011/0077238， 其通过引用而全文结合到本文中。
[0017] B.乳化剂/表而活件齐Il 本发明的一些实施方案的制剂包括乳化剂或其它表面活性剂。在一些实施方案中，乳 化剂或其它表面活性剂主要为亲水的。在其它实施方案中，乳化剂或其它表面活性剂主要 为亲脂的，取决于亲水-亲脂平衡（"HLB"值）。具有较低HLB值的乳化剂和其它表面活性 剂更加疏水，并且在油中具有更大的溶解度，而具有较高HLB值的乳化剂和其它表面活性 剂更加亲水，并且在含水溶液中具有更大的溶解度。合适的乳化剂和表面活性剂的实例以 及HLB值的描述可在U.S. 6, 309, 663中找到，其通过引用而全文结合到本文中。
[0018] 1.乳化齐1丨 本发明还可包括一种或多种乳化剂，其鼓励一种液体在另一种液体中悬浮。一种或多 种乳化剂可提供有助于妨碍有用药物分离的性质。在一些实施方案中，乳化剂为反应性乳 化剂。在一些实施方案中，乳化剂可通过以下妨碍前体药物或化学品的提取或转化：1)增 强聚合物的胶凝性质；2)用作乳化剂，以防止在反应相之间分开，从而防止分离有用形式 的药物；3)引起水接触通常在有机层中分离的反应物（例如，水接触锂），从而耗尽可用的 反应物；和/或4)与反应物结合，以防止提取或转化，例如在一锅系统中，通过优先与锂反 应。
[0019] 在一些实施方案中，本发明可包括具有脂质骨架的乳化剂形式的乳化剂，从而提 供乳化剂的滥用-阻止性质以及以下描述脂质的那些。例如，在一些实施方案中，在一锅系 统中，乳化剂的脂肪或油部分可与反应物（例如锂）反应。
[0020] 在一些实施方案中，合适的乳化剂包括改性的乳化剂化合物。在一个实施方案中， 认为乳化剂用于人消耗安全，并且可包括以下物质中的一种或多种：甘油脂肪酸酯、乙酰化 的单甘油、蒸馏的甘油单酯、蒸馏的丙二醇单酯、甘油单硬脂酸酯/单棕榈酸酯、琥珀酰基 化的甘油单酯、甘油单酯和甘油二酯、甘油单酯和甘油二酯的二乙酰基酒石酸酯、甘油乳酰 棕榈酸酯、聚甘油酯、硬脂酰基乳酰基酯、聚山梨酯、卵磷脂、它们的组合。
[0021] 合适的商品乳化剂的实例包括在室温下为固体的Myverol?系列或在室温下为液 体的Myvacet?系列。在一些实施方案中，合适的乳化剂含有至少约80重量％甘油单酯；至 少约85重量％甘油单酯；至少约90重量％甘油单酯；或至少约95重量％甘油单酯。
[0022] 在一些实施方案中，将合适的乳化剂乙酰化至使得乳化剂在室温下为固体的程 度。在一些实施方案